Ratones son ratones y humanos, humanos, y de la experimentación preclínica a la farmacología concreta hay distancias y obstáculos enormes. Por esta razón evitamos dar noticias más cercanas a la investigación pura que a la aplicada, y que generen ilusiones inútiles. Pero la siguiente información podría ser disruptiva, porque quizás establezca una vía rápida hacia la investigación clínica en humanos de nuevos modos de entender y acaso mitigar el Mal de Alzheimer y también de otras patologías neurodegenerativas como la Esclerosis Lateral, la sordera por exposición a ruido o las pérdidas cognitivas por impacto acumulado.
La clave es una molécula sintética descubierta en la Universidad de California en San Francisco en 2013, el ISRIB, que logra revertir casi completamente la pérdida de memoria reciente, o devolver a estado juvenil la capacidad y consolidación de nuevos aprendizajes en ratones viejos con patologías similares al Alzheimer, o cuyos cerebros han sufrido traumas por accidente.
El lado luminoso del ISRIB es que restablece funciones cognitivas casi de la noche a la mañana. El lado oscuro es que tiene una toxicidad hepática y pancreática que lo vuelve inútil para tratamientos prolongados. Ninguna agencia regulatoria aceptaría siquiera experimentar en humanos una droga que rejuvenece momentáneamente la cognición, pero genera saldos permanentes como una diabetes de tipo II o una hepatitis crónica.
El lado realista es que la molécula iluminó un aspecto nuevo de varias discapacidades cognitivas por vejez o trauma: la activación permanente y patológica de un sistema de freno a la síntesis de proteínas en las neuronas llamado ISR (Integrated Stress Response). Este freno al parecer actúa en asuntos tan aparentemente alejados entre sí como las pérdidas cognitivas súbitas por trauma cerebral, las lentas y acumulativas motivadas por la acumulación de proteínas B amiloides en los lóbulos frontales, las innatas causadas por trisomías como el Síndrome de Down, e incluso la sordera progresiva por trauma acústico
El ISRIB (la sigla significa ISR Inhibitor) desbloquea este freno de un modo dramático. Con el Alzheimer transformado en una de las mayores causas de discapacidad y muerte en los países donde el acceso a la salud prolongó mucho la expectativa de vida, esto abre una carrera para diseñar moléculas similares al ISRIB libres de toxicidad sistémica, con el potencial de volverse fármacos para humanos.
Quienes lo logren tendrán luz verde para iniciar ese proceso regulatorio farmacológico normalmente lento, que el público descubrió con asombro en 2020 debido al Covid pandémico: las fases I, II y III de ensayo con humanos, y si se atraviesan bien, sigue la publicación en «journals» con comité de referato, y recién entonces el licenciamiento. Todavía se está lejos de los estudios de fase, pero desde 2013, centenares de neurobiólogos y químicos moleculares están tomando ese nuevo rumbo.
Investigadores de la Universidad de Nueva York y de la Universidad Federal de Río de Janeiro descubrieron que una molécula sintética es capaz de restaurar las funciones cognitivas en ratones que padecían patologías similares al Alzheimer que sufren los humanos. Tras administrárseles ISRIB, una molécula sintética que desbloquea las inhibiciones adquiridas por envejecimiento o trauma a la producción de proteínas en las neuronas, los ratones fueron sometidos a una serie de test memorísticos, como, por ejemplo, resolver la navegación por un laberinto. Otros laboratorios y otros testeos mostraron recuperación cognitiva La producción de nuevas proteínas en el cerebro es esencial para la correcta función neuronal, la consolidación de la memoria y esa capacidad, tan juvenil, de generar nuevos aprendizajes, llamada genéricamente «plasticidad cerebral».
Los científicos hallaron que ISRIB restauró las funciones memorísticas en estos ratones, así como la producción de proteínas en el hipocampo. Esta parte profunda del cerebro, llamada así por tener la forma e incluso el tamaño de un «caballito de mar», es vital para consolidar en recuerdos duraderos la memoria episódica de sucesos específicos y de experiencias transitorias. Permite salir de una percepción inconexa limitada al «ahora y aquí», como la que se ve en el Mal de Alzheimer avanzado, y en cambio recordar, entender y aprender, que es lo que hace un cerebro juvenil, o al menos viejo pero sano.
Millones de personas con Alzheimer
El trastorno descubierto por el neurólogo Alois Alzheimer hace más de un siglo sigue sin cura. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, alrededor de 50 millones de personas en el mundo padecen demencias multicausales, pero el Alzheimer sólo causa el 70 por ciento de los casos. La institución estima que en el año 2030 habrá 82 millones de personas con demencia en el mundo y esa cifra se elevará hasta los 152 millones en 2050, fogoneado por el aumento de la expectativa de vida.
«El maldito alemán», como lo llamamos los argentinos, campeones olímpicos de humor negro e incorrección política, es un desastre epidemológico. En términos político-económicos, es una bola de nieve capaz de desbaratar por sus costos horrorosos hasta los sistemas de salud pública más capaces y generosos, como justamente el alemán, (y el canadiense, el noruego, el neocelandés y… hay más, pero ya no quedan muchos). Y del mundo pobre, ni hablemos. Hoy el Alzheimer ascendió hasta las primeras diez causas de las muertes ocurridas en el mundo.
Antes del estudio que motiva esta nota, los científicos establecieron que en el cerebro de los pacientes de Alzheimer tenían bloqueada en general la síntesis de proteínas en el hipocampo. La maquinaria celular de fabricación de todas las proteínas es el retículo endoplásmico. Y como dijo Eric Klann, coautor de este estudio: «La formación de nuevos recuerdos requiere la producción de proteínas nuevas y el proceso de hacerlas o sintetizarlas, se ve perturbado en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer».
Los investigadores se preguntan ahora qué pasaría si se administrara el medicamento antes de que comience el daño cognitivo. «Una interrogante natural que emerge de este estudio es si se puede prevenir la patología si se empieza a dar este tipo de medicamento antes de su inicio», dijo Oliveira.
Uno de los mayores problemas a la hora de enfrentar las enfermedades cerebrales es la dificultad intrínseca de acceder físicamente al cerebro humano. La barrera hematoencefálica que lo aísla de la circulación sanguínea no puede ser permeada por diversas moléculas. No es maldad evolutiva sino el modo en que el cerebro se protege de bacterias, hongos y especialmente virus capaces de infectarlo.
«Lo bueno de ISRIB es que puede atravesar esa barrera aunque sea inyectada en la periferia», asegura Martins-Oliveira. Eso significa que en ratones el ISRIB se puede inocular en la sangre o en el peritoneo, la membrana que sostiene la cavidad abdominal que alberga importantes órganos.
A pesar de sus cualidades, ISRIB jamás se empleará en humanos, ni siquiera en experimentos de fase por su agresiva toxicidad hacia el hígado y el páncreas, que en los ratones suelen ser órganos mucho más resistentes que en los humanos. Pero desde 2013, cuando Peter Walters, investigador de la Universidad de California y del Instituto Howard Hughes descubrió casi por casualidad las sorprendentes propiedades de esta molécula, hay decenas de empresas farmacéuticas y de laboratorios universitarios trabajando a todo vapor para crear moléculas similares. «Conozco varias compañías y empresas emergentes de biotecnología que están dedicando esfuerzos a fabricar productos como este, que pueden atravesar la barrera hematoencefálica sin la toxicidad de este compuesto», dice Martins-Oliveira. El y Klann son parte de una red mundial tremendamente competitiva y motivada.
Más allá de lo que logren tantos investigadores en el corto plazo, lo que inició Walters es una revolución conceptual en el entendimiento de múltiples trastornos sensoriales y cognitivos: hay un freno de protección al daño neurológico llamado ISR que se dispara por infección viral, por trauma acumulado o simplemente por los lentos daños bioquímicos acumulados causados por la edad, como el mal plegado de las proteínas amiloides. El asunto es que el ISR en algún momento queda activado permanentemente, y paradójicamente ese freno protector entonces desata mayores desastres. No se puede correr por caminos de cornisa con el freno puesto, y la memoria, la percepción, el aprendizaje y la vida neurológica en general tienen mucho de camino de cornisa.
Desde una perspectiva más criolla y futbolera, ya no importa quién haga los goles, pero se puede o se puede volver soñar con ellos: Walters, sacando desde el arco y con un tiro aéreo larguísimo, puso súbitamente la pelota en el área chica contraria de un partido que, en el caso del Mal de Alzheimer, venimos perdiendo desde hace más de un siglo. Desde entonces, le llueven los premios y los honores. Buenísimo para Walters: nuevamente, no queremos ilusionar «a la calle», dejamos ese deshonor a los medios amarillos o simplemente desinformados.
Pero hay una nueva ebullición en la hasta hace poco descorazonada investigación del Alzheimer, asunto que el público general ignora. Y a veces viene bien ver una luz en el fondo del túnel.