NUEVA YORK (The New York Times).— Fue un ensayo pequeño: apenas 18 pacientes con cáncer de colon, y a todos les administraron la misma droga experimental. Los resultados fueron asombrosos: el cáncer desapareció en todos y cada uno de los pacientes, indetectable tanto en el examen físico como en las endoscopias, tomografías y resonancias magnéticas.
El doctor Luis A. Diaz Jr., del Centro de Oncología Sloan Kettering -también autor del informe con los resultados que fue publicado en la revista científica New England Journal of Medicine y que contó con el patrocinio de la empresa farmacéutica GlaxoSmithKline-, dice que no conoce ningún otro estudio de un tratamiento que haya borrado por completo los rastros del cáncer en todos los pacientes analizados. “Creo que es la primera vez que ocurre en la historia de la lucha contra el cáncer”, dice Diaz.
El doctor Alan P. Venook, un especialista en cáncer colorrectal —colon y recto— de la Universidad de California en San Francisco, quien no participó del estudio, también cree que es la primera vez que se obtienen resultados tan sorprendentes.
Una remisión total en todos los pacientes “es algo inaudito”, dice Venook. Los pacientes con cáncer colorrectal suelen ser sometidos a tratamientos invasivo y cruentos: quimioterapia, rayos, y sobre todo cirugías que dejan secuelas de por vida, desde disfunciones intestinales y urinarias hasta sexuales. Algunos incluso necesitan usar bolsas de colostomía.
Así que los pacientes que aceptaron participar del estudio pensaron que al terminar los ensayos tendrían que someterse a esos procedimientos, porque ninguno creía realmente que sus tumores desaparecerían.
Para sorpresa de todos, no necesitarán ningún otro tratamiento.
“Hubo muchas lágrimas de alegría”, dice la doctora Andrea Cercek, oncóloga del Centro de Oncología Sloan Kettering y también coautora del estudio, que fue presentado en la conferencia anual de la Sociedad de Oncología Clínica de Estados Unidos.
Otra sorpresa, agrega Venook, es que ninguno de los pacientes tuvo complicaciones clínicas importantes durante el tratamiento.
Reacciones adversas
En promedio, uno de cada cinco enfermos oncológicos suele manifestar alguna reacción adversa al tipo de fármacos que recibieron estos pacientes —en este caso, el dostarlimab— conocidos como “inhibidores de punto de control inmunitario”. Los pacientes recibieron la nueva droga cada tres semanas durante seis meses, con un costo de alrededor de 11.000 dólares por dosis. La droga desenmascara las células cancerosas y permite que el sistema inmunológico las identifique y las destruya.
Aunque la mayoría de las reacciones adversas a los “inhibidores de los puntos de control” son fácilmente manejables, entre un 3% y un 5% de los pacientes que los toman sufren complicaciones más graves, como debilidad muscular y dificultades para masticar y tragar.
Si no hay efectos colaterales importantes “eso implica que el ensayo clínico no incluyó a suficientes pacientes, o que de alguna manera esos cánceres eran totalmente distintos a los demás”, dice Venook.
En el editorial que acompaña la publicación de los resultados, la doctora Hanna K. Sanoff, del Centro de Oncología Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte, califica el estudio de “pequeño, pero convincente”, pero aclara que no hay certeza de que los pacientes están “curados”.
“No sabemos cuánto tiempo tiene que pasar hasta poder confirmar que esa respuesta clínica total a la droga dostarlimab equivale a una cura”, dice la doctora Sanoff en su editorial.
La doctora Kimmie Ng, experta en cáncer colorrectal de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, dice que si bien los resultados son “notables” y “sin precedente”, es necesario replicarlos con otros ensayos.
El origen de la idea
La idea de realizar este estudio del cáncer de colon proviene de un ensayo clínico previo, dirigido por el doctor Díaz en 2017 y financiado por el laboratorio farmacéutico Merck. De aquel ensayo participaron 86 personas con cáncer metastásico con origen en distintas partes de sus cuerpos. Pero todos esos cánceres compartían una mutación genética que impedía que las células repararan el daño al ADN. Esas mutaciones aparecen en el 4% de todos los pacientes con cáncer.
Los pacientes de aquel ensayo tomaron un inhibidor de puntos de control fabricado por Merck, el pembrolizumab, durante un máximo de dos años. Los tumores se redujeron o estabilizaron en entre un 30% y un 50% de los pacientes, cuya sobrevida también se prolongó. En el 10% de los participantes del ensayo, los tumores desaparecieron por completo.
Eso llevó a la doctora Cercek y al doctor Díaz a preguntarse lo que ocurriría si el tratamiento se aplicara mucho antes en el curso de la enfermedad, antes de que el cáncer tuviera la oportunidad de propagarse.
Se decidieron por un estudio de pacientes con cáncer de colon localmente avanzado, tumores que se habían diseminado en el recto y en algunos casos a los ganglios linfáticos, pero no a otros órganos. Cercek había notado que la quimioterapia no ayudaba a una parte de los pacientes que tenían las mismas mutaciones genéticas de los pacientes del ensayo de 2017. En lugar de achicarse durante el tratamiento, sus tumores rectales crecían.
Entonces se les ocurrió que la inmunoterapia con un inhibidor de puntos de control permitiría que esos pacientes evitaran la quimioterapia, la radiación y la cirugía.
Díaz se puso en contacto con las farmacéuticas que fabricaban inhibidores de puntos de control para que financiaran un pequeño ensayo. Pero lo rechazaban diciendo que el ensayo clínico entrañaba demasiado riesgo: Diaz y Cercek querían administrarle el medicamento a pacientes que tal vez podían curarse con un tratamiento estándar. Lo que proponían los investigadores podía terminar permitiendo que los cánceres crecieran más allá del punto en el que podrían curarse con una terapia convencional.
“Es muy difícil modificar el estándar de atención y cuidado médico —dice Díaz—. Toda la maquinaria de tratamiento estandarizado te empuja hacia la cirugía y el quirófano.”
Finalmente, consiguieron el patrocinio de Tesaro, una pequeña empresa de biotecnología. Pero poco después Tesaro fue comprada por GlaxoSmithKline, y Díaz tuvo que recordarle a esa gigante farmacéutica que estaban haciendo el estudio: los ejecutivos de la compañía casi se habían olvidado del pequeño ensayo que Díaz tenía en marcha.
La primera paciente
La primera paciente fue Sascha Roth, de 38 años, que en 2019 había notado un poco de sangrado rectal, pero que por lo demás se sentía bien: salía a correr como todos los días y trabajaba en el negocio familiar en Bethesda, Maryland.
Roth recuerda que cuando le realizaron una sigmoidoscopia, su gastroenterólogo dijo: “Ay, ay. ¡Esto no me lo esperaba!”
Al día siguiente, el médico la llamó: habían biopsiado el tumor, y “definitivamente es cáncer”, le dijeron. “Me derrumbé totalmente”, recuerda Roth.
Al poco tiempo ya tenía turno para arrancar con la quimioterapia en la Universidad de Georgetown, pero un amigo insistió en que primero viera al doctor Philip Paty, del Centro Sloan Kettering donde trababan Diaz y Cercek. El doctor Paty le dijo que estaba casi seguro de que su cáncer incluía la mutación que hacía poco probable que respondiera bien a la quimioterapia. La buena noticia era que Roth era elegible para participar en el ensayo clínico. De haber empezado con la quimio, nunca habría participado del ensayo.
Como no esperaba que la eficacia del dostarlimab fuese absoluta, Roth ya había planeado mudarse a Nueva York para recibir radiación, quimio, y posiblemente someterse a una cirugía tras concluir el ensayo. Para preservar su fertilidad después del esperado tratamiento de radiación, le extirparan los ovarios y se los volvieron a colocar debajo de las costillas.
Al concluir el ensayo con dostarlimab, la doctora Cercek le dio la noticia. “Analizamos tus tomografías”, le dijo. “Y no hay cáncer en absoluto”. Roth no necesitó ningún tratamiento adicional. “Cuando le conté a mi familia, no me creían”, dice Roth. Y dos años después, sigue sin el menor rastro de cáncer.
Aclaración de AgendAR:
La población de cancerosos colónico-rectales factibles de evitar «la tríada» de quimio, rayos y cirugía gracias al dostarlimab en esa parte del planeta es apenas el 4% del total de personas con este tipo de tumor. Corresponde a una minoría con una mutación genética que impide la auto-reparación del ADN. La proporción de posibles beneficiarios del dostarlimab varía mucho con las naciones y las migraciones: en el Sur de la India es apenas del 1,4%, y en Siberia podría llegar al 15%.
El resto de los casos, es decir los más comunes, por ahora encaran la tríada como primera opción, si la FDA, la agencia regulatoria de medicamentos de los EEUU, en algunos de sus pases de magia, aprobara el dostarlimab tras una fase 2 «randomizada», es decir un estudio pequeño, de 100 participantes, pero con la mitad colocada al azar en el grupo placebo, o de control.
Lo que daría firmeza sería que Merck convenciera a la FDA de pasar por vía directa a un estudio de fase 3, con muchos centenares de pacientes y grupo control, y seguidos a lo largo de al menos cinco años. Pero subrayamos nuevamente: si el dostarlimab fuera licenciado por esta vía, de todos modos cambiaría la terapia de un porcentaje pequeño de los afectos por tumores colorrectales.
AgendAR sólo suele publicar sobre drogas revolucionarias de modo bien probado, y en lo posible licenciadas por agencias regulatorias nacionales poco cuestionadas. No queremos ser la causa de que nadie abandone un tratamiento mediocre, pero que existe, por uno que pinta brillante pero que NO existe.
El interés de esta nota sobre el dostarlimab es triple: radica por una parte en que, con lo común que se ha vuelto el tumor colorrectal en casi todo el planeta, entre un 4 y un 15% de pacientes que quizás hagan remisión completa sin tener que pasar por quimio, rayos y cirugía cambiaría mucho la perspectiva de vida para muchas personas y familias. Por más que se trate de una minoría. Por otra parte, no es imposible que la normalmente letárgica FDA acelere sus procedimientos en un caso como éste.
Pero en tercer lugar, lo importante aquí es el «proof of concept», la demostración de un nuevo paradigma. Lo obvio es que una terapia blanda -el dostarlimab no parece tener efectos secundarios terribles- anteceda a otras tres que son bastante más bravas, y eventualmente las haga innecesarias en una proporción de casos. ¿Una proporción alta, mediana o baja? Sólo lo dirán los grandes estudios controlados, mucho mayores y menos discutibles que esta pequeña fase uno con 12 pacientes.
La otro es que quizás el dostarlimab sea la punta emergente de un témpano mucho mayor. ¿Puede haber otros tipos de tumor causados por la inacción de este mismo sistema innato de autorreparación del ADN? ¿Responderían del mismo modo unánime a este anticuerpo monoclonal, el dostarlimab, o a alguno de acción parecida?
Por lo pronto, la FDA aprobó hace un tiempo ese mismo anticuerpo monoclonal fabricado en células de ratón, el dostarlimab, para cáncer de endometrio. Y lo hizo tras una prueba observacional, en rama única, en menos de 90 pacientes. Antes de la pandemia de Covid-19, eso habría sido políticamente imposible.
¿Estamos ante una pequeña revolución en oncología clínica, o ante más de una?
Daniel E. Arias
Para acceder al «abstract» original (en inglés), cliquear aquí.