El Wegovy, además de reducir peso, tiene algunos buenos efectos colaterales

14 noviembre 2023, 05:45

EL WEGOVY REDUCE EL PESO Y EL SÍNDROME METABÓLICO, PERO NO HACE MAGIA, AUNQUE CUESTA COMO SI LA HICIERA

Sigue rebotando por los medios la versión demasiado esperanzada de que el semaglutido GLP-1, llamado comercialmente Wegovy, no sólo logra tratar exitosamente el sobrepeso, sino muchas de sus consecuencias (la tríada de hipertensión, enfermedad coronaria y diabetes llamada «síndrome metabólico», e incluso las consecuencias de esas consecuencias, fundamentalmente episodios vasculares letales o discapacitantes.

En suma, hoy el mundo cree que el GLP-1 es una droga mágica contra el envejecimiento metabólico y circulatorio, además de un modo caro de recuperar aquella ropa que hace veinte o treinta años que quedó demasiado chica, y no se regaló.

El texto que sigue a continuación es una crítica profesional, criteriosa y bastante despiadada de Eric Topol sobre el «trial» a doble ciego de Wegovy financiado por NovoNordisk, la fabricante de Wegovy, y publicado en el New England Journal of Medicine.

Llamada NEJM por el ambiente, ésta una de las tres grandes revistas de medicina clínica del mundo occidental: no publica basura, y tampoco lo hace en este caso. Tanto por número de pacientes como por duración de la investigación clínica, este «doble ciego» debe haber costado carísimo. Pero del mismo modo que una superproducción de Hollywood no es buena si el director y el guionista tampoco lo son, la chequera y el tamaño colosal del grupo estudiado le dan mucha solidez al ensayo de Wegovy, sin curarlo en absoluto de un par de defectos esenciales.

Parece que, efectivamente, el Wegovy no previene esas dos cosas inevitables, la muerte o los impuestos, al decir de Benjamin Franklyn. Eso queda más que sugerido por el análisis más superficial del artículo del NEJM que hoy los medios están haciendo circular con gran entusiasmo.

Pasa con cierta frecuencia que una droga nueva o una dieta vieja ocupan en algunos grandes medios, que necesitan ruido y cobran por decibel, el lugar de la fuente de la eterna juventud. Eso sucede todavía con la comida mediterránea o la metformina, un hipoglucemiante muy efectivo en prediabetes, o «insulinorresistencia». Son cosas buenas, sin discusión, pero no mágicas.

Lo realmente mágico de Wegovy no es tanto la «performance» clínica sino el precio: hay que ser mago para pagar el tratamiento.

Un examen más duro de los resultados estadísticos a término del experimento y de los criterios de selección de pacientes sugiere alta efectividad del GLP-1 en disminución de infartos y ACVs en población no sólo muy obesa sino vieja y con eventos cardiovasculares previos. Todo el grupo estudiado es, en ambas ramas, de muy alto compromiso clínico.

La eficacia del Wegovy en frenar la evolución desde insulinorresistencia a diabetes tipo 2 insulinodependiente también parece alta. El artículo de NEJM no mostró reducción significativa de stroke, o accidente cerebrovascular, como endpoint (objetivo inicial) aislado. Pero eso se manifestó inesperadamente en el resultado compuesto. Bienvenido el hallazgo.

Pese a esa honestidad en el análisis de resultados, el estudio deja deliberadamente de lado a los pacientes obesos sin eventos o más jóvenes, que paradójicamente podrían ser el grupo más beneficiado a largo plazo. Releyendo el informe, surge también que el efecto estadístico de ahorro en muertes y accidentes vasculares sólo empieza a manifestarse tras dos años de tratamiento (el experimento duró tres).

Aunque la droga causa pérdidas no sólo de tejido graso sino de hueso y músculo (algo peligroso para cualquier mayor de 60), la farmacológica NovoNordisk no ofrece estrategia alguna de «descalce». Es imposible interrumpir el suministro de Wegovy sin un rápido rebote al peso inicial, con los peligros circulatorios y metabólicos asociados a esos rebotes.

Claramente este tipo de pseudohormonas GLP-1 está pensado como drogas vitalicias, y no para intervenciones de corta o media duración. Lo que a U$ 48.000 por año en los EEUU resulta impagable para casi todo paciente particular, y para la mayor parte de los sistemas de salud pública y buena parte de las prepagas.

Aunque las estatinas y los hipoglucemiantes no bajan el peso como sí lo hacen las drogas GLP-1, que lo logran en forma dramática, son eficaces en el manejo de hipertensión y estados pre-diabéticos; las dos peores expresiones del síndrome metabólico asociado a obesidad. Y estatinas e hipoglucemiantes resultan mucho más baratos en comparación.

En suma, los GLP-1 te alivian de kilos; pero también de bolsillos, de músculos y de huesos, y los efectos protectores contra síndrome metabólico sólo aparecen tras 2 años de tratamiento continuo. No obstante, se obtiene una performance similar con drogas más estandarizadas y baratas, como las estatinas e hipoglucemiantes. Con la aclaración de que curan síntomas peligrosos, pero síntomas al fin, porque ni estatinas ni hipoglucemiantes te hacen bajar de peso, si ésa es la madre del borrego.

Además, faltaría hacer un estudio similar sobre poblaciones menos comprometidas clínicamente: obesos juveniles y de mediana edad, todavía libres de trastornos y de eventos. Que claramente, van a ser el grupo de mayor demanda por su mucho mayor expectativa de vida, y porque lo compone gente en edad laboral, generalmente con mejor cobertura de salud que los jubilados.

Agradecemos al Dr. Pedro Politi, oncólogo y farmacólogo argentino, por suministrarnos la crítica de Topol que sigue a continuación, y sus explicaciones sobre asuntos regulatorios y de licenciamiento.

Daniel E. Arias

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LA RESPUESTA DE ERIC TOPOL AL ARTÍCULO DEL NEJM SOBRE WEGOVY

La semana pasada se presentó ante la American Heart Association, con publicación simultánea en el New England Journal of Medicine (NEJM), un gigantesco ensayo de 17.600 pacientes seguidos durante 3 años. En un doble ciego inobjetable, la mitad del grupo recibió aleatoriamente un placebo y la otra el todavía novedoso y muy efectivo reductor de peso Wegovy, de NovoNordisk. Es un bloqueante del receptor del péptido-1, similar al glucagon, llamado semeglútido GLP-1. Peso aparte, aparecieron efectos colaterales beneficiosos para la circulación y el metabolismo.

Esperábamos con impaciencia conocer los resultados reales desde que la empresa patrocinadora (Novo Nordisk) emitió un comunicado de prensa en agosto en el que proclamaba una reducción relativa del 20% de las muertes cardiovasculares, infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares, el principal criterio de valoración del ensayo.

Los participantes en el ensayo presentaban un riesgo muy elevado de sufrir eventos cardiovasculares posteriores, ya que el 68% había sufrido un infarto de miocardio (el 82% padecía una enfermedad arterial coronaria) y el resto había sufrido un ictus o una enfermedad arterial periférica o una combinación de estos criterios de entrada.

Aunque se requería un índice de masa corporal o IMC mayor de 27 kg/estatura al cuadrado para la inscripción, el IMC medio de los inscritos era mayor de 33 kg/estatura al cuadrado; con un 70% de obesos indiscutibles. Había una falta de diversidad etnocultural, con un 84% de blancos y menos de un 4% de negros.

Los participantes no eran diabéticos al inicio del estudio, pero dos tercios tenían una resistencia a la insulina o HbA1c igual o superior al 5,7%, lo que es anormal y suele denominarse prediabetes. La edad media al inicio del estudio era de 62 años (45 años o más era un criterio de admisión). La media de LDL, o colesterol de baja masa, el dañino, en el momento del ingreso era de 78 mg/dl, lo que no es bueno en una población de tan alto riesgo.

El ensayo se estableció para detectar una reducción del 17% en el objetivo primario con una potencia del 90%. Hubo un análisis intermedio en julio de 2022 con 831 eventos que llevó a la continuación del ensayo hasta su final, con un mínimo de 1225 eventos; el ensayo finalizó con 1270 eventos totales que superaban ese objetivo.

Los principales resultados positivos

El semaglútido redujo en un 20% los acontecimientos graves en esta población de alto riesgo. Ëste es el primer fármaco dirigido a la obesidad que ha logrado este objetivo.
El seguimiento de 40 meses es el más largo realizado hasta la fecha en un ensayo a gran escala de semaglútido contra placebo, lo que confirma en cierta medida la seguridad de esta duración del tratamiento.
Hubo una reducción bastante consistente de más o menos el 20% en los diferentes criterios de valoración, aunque el tiempo observado para la divergencia de las curvas de muerte cardiovascular o muerte por cualquier otra causa (gráficos a continuación) se retrasó más de 3 años, en comparación con la separación temprana de las curvas para los criterios de valoración no mortales (principalmente reducción del infarto de miocardio).

Éste es el análisis del tiempo transcurrido hasta el acontecimiento, que muestra de nuevo la reducción del infarto de miocardio no mortal, mientras que el ictus no mortal no se redujo significativamente (una reducción relativa del 7%). La línea vertical amarilla es la línea de identidad (cociente de riesgos de 1,0); si los intervalos de confianza del 95% la cruzan, ese resultado específico no es estadísticamente significativo.

Como cabía esperar, la reducción de la progresión a diabetes fue sorprendente: sólo el 3,5% progresó a HbA1c > 6,5% en el grupo de semaglutida frente al 12% en el grupo placebo, lo que supone una reducción del 73%. Junto a esto, se produjo una reducción bastante pronunciada del marcador inflamatorio proteína C reactiva, que bajó un 39% frente a un 3%, en el caso del semaglútido contra placebo, respectivamente.
Los resultados fueron independientes de la categoría de sobrepeso/obesidad al inicio del estudio, como se observa en este análisis de subgrupos para el objetivo primario. De hecho, los subgrupos con menos de 30 y más de 30-35 de índice de masa corporal IMC demostraron la mayor reducción relativa.

Resultados no tan buenos

La reducción absoluta del criterio de valoración primario es de sólo 1,5 por cada 100 personas tratadas, y las personas del ensayo representan una cohorte de muy alto riesgo. Además, tuvieron que ser tratados durante más de 3 años para obtener ese pequeño beneficio absoluto. Téngase en cuenta que el precio de Wegovy en Estados Unidos es de 1.349 dólares al mes.
La pérdida de peso corporal conseguida fue sólo del 8,5%. Como comenté el pasado diciembre, esto es considerablemente menos de lo que se observó en los ensayos aleatorizados anteriores de Wegovy y Mounjaro, más pequeños y con menos tiempo de seguimiento (<1,5 años).
Queda por ver si una pérdida de peso mayor reduciría aún más los episodios cardiovasculares, y en qué medida la pérdida de peso en sí afectaba a la mejora de los resultados o se debía en parte a otros efectos del fármaco, como la reducción de la inflamación.

Ensayos aleatorizados previos de GLP-1 para la reducción de la pérdida de peso

No existe una estrategia de salida. Más allá de la pérdida de peso, sabemos que las personas que toman estos fármacos pierden masa muscular (no medida en el ensayo) y densidad ósea, y las empresas que comercializan estos fármacos no han hecho nada para evaluar las estrategias de retirada y suspensión de los fármacos para evitar estos efectos adversos, sin olvidar otros que pueden aparecer tras una exposición prolongada (varios años).

Resumen

Este ensayo aleatorizado del fármaco GLP-1, bien realizado, es importante para documentar la reducción de los eventos cardiovasculares en una cohorte de alto riesgo. Pero la reducción absoluta (1,5 por cada 100 tratados durante >3 años) es bastante baja, sobre todo teniendo en cuenta el alto riesgo de la población y el elevado coste del fármaco.

Pagar de bolsillo propio el precio completo de 1.349 dólares al mes durante 36 meses equivale a más de 48.500 dólares. Es probable que las aseguradoras, y Medicare, revisen su cobertura basándose en el ensayo para cubrir el fármaco para pacientes de alto riesgo que cumplan los criterios de entrada del ensayo, pero eso representará una carga económica muy grande para cubrir el coste del fármaco.

La aprobación por la FDA de Zepbound (tirzepatide, igual que Mounjaro pero con otro nombre) esta semana, con un coste de 1.060 dólares, parece un poco mejor. Es probable que el acceso a estos fármacos agrave las desigualdades, lo que se suma a la falta de diversidad de las personas evaluadas en el ensayo.

Se necesita mucho más trabajo para resolver la cuestión del beneficio del GLP-1 para las personas obesas pero sin infartos previos o con alto riesgo de eventos cardiovasculares; aún no sabemos nada al respecto. Es posible que los fármacos GLP-1 más potentes y los agonistas de triple receptor consigan un mayor grado de pérdida de peso y amplíen el beneficio a las personas de menor riesgo en el futuro. Todo eso está por ver, y un beneficio absoluto de 1,5 por cada 100 personas tratadas no es nada del otro mundo.

Para mí, la mayor preocupación es que estas empresas parecen estar promoviendo una terapia vitalicia, como es evidente por su nula voluntad de sacar a la gente de los medicamentos sin volver a tomarlos, tanto por el aumento de peso consiguiente como por el riesgo de resultados adversos. Esto es claramente inaceptable y se necesita una mayor presión para que todas las empresas que fabrican este tipo de fármacos prueben y validen estrategias de salida duraderas y seguras.

.ERIC TOPOL