La Comisión Nacional de Energía Atómica, a través de su Gerencia de Área Producción de Radioisótopos y Aplicaciones de la Radiación, rubricó un memorando de entendimiento con Nucleoeléctrica Argentina para estudiar la factibilidad de producir lutecio 177 (Lu-177), mediante irradiación de blancos en la Central Nuclear Embalse.
“Este acuerdo marca el interés de CNEA y todo el sector nuclear en realizar investigaciones con el fin de mejorar la salud de la población”, remarcó la entidad estatal. Participó de la firma su presidenta Adriana Serquis, que está en el cargo desde junio de 2021.
El Lu-177 es un radioisótopo de vida corta que se utiliza para el tratamiento y diagnóstico de cáncer, especialmente de próstata o los tumores neuroendócrinos, y que sirve para atacar las células malignas sin afectar a los tejidos sanos que están alrededor.
El lutecio Lu-177 se une a una proteína llamada receptor de la somatostatina que se encuentra en algunas células de tumores neuroendocrinos. Se acumula en estas células y emite radiación que las destruye.
Cabe mencionar que la Central Nuclear Embalse está ubicada en la costa sur del embalse del Río Tercero en la provincia de Córdoba. Su construcción se inició el 7 de mayo de 1974. El 20 de enero de 1984 comenzó su operación comercial y finalizó su primer ciclo operativo el 31 de diciembre de 2015. Tras su retubamiento, una reconstrucción casi integral llevada a cabo entre 2014 y 2018, está licenciada por la Autoridad Regulatoria Nuclear para 30 años más de servicio.
Comentario de AgendAR:
En el arte o la ciencia de tronar tumores y metástasis resistentes, el combo de PSMA con lutecio 177 equivale a un misil inteligente con carga nuclear.
El PSMA, el misil inteligente, es un anticuerpo monoclonal que reconoce con bastante selectividad las células cancerosas generadas por tumores prostáticos y neuroendócrinos.
A recordar, los anticuerpos monoclonales le valieron, como tecnología médica, el Nobel de 1984 al argentino César Milstein, refugiado desde los ’60 en Inglaterra. ¿Se puede producir PSMA en Argentina? Tal vez sí, importando, como si fuéramos brutos en biotecnología. O comprando las patentes vigentes, que van a costar un riñón. Otra cosa es desarrollar caminos biotecnológicos alternativos al de Novartis para llegar a un producto final idéntico en performance, pero accesible. En ese caso, tendríamos un genérico totalmente Nac & Pop.
Esas argentinadas ya las hacía Biosidus en la década del ’80, y con éxito clínico y de mercado. En la región, esta start-up del grupo farmoquímico Sidus en los ’90 se daba el gusto de vender con marca propia, por fama. Pero la región no es el mundo.
Por el cruce de curvas de calidad y precio de Biosidus, a pedido de varios grandes laboratorios multinacionales, a fines de siglo exportaba sus genéricos a la UE y EEUU, y no a granel sino con el packaging original de cada cliente, según contrato. Hacía lo mismo que algunas empresas de Corea y la India, las dos grandes fabricantes mundiales de fármacos biológicos genéricos desde hace 40 años.
Si el genérico es una molécula idéntica a la que originó la primera patente y tiene la misma efectividad pero un precio mucho menor, ninguna autoridad regulatoria hará preguntas y se limitará a validar los estudios acompañantes, si son buenos. Médicos y pacientes creerán que el fármaco fue hecho en Alemania o Suecia. En realidad, no hay diferencia.
Ese tipo de márketing excede la farmacología, nació en los ’70 pero hizo boom en los ’90 y continúa. Hoy si sos rico y te compras un auto japonés o alemán, por dentro tal vez sea chino, mexicano o turco, o todo junto. Y si no te enterás, debido a que anda joya, es porque las marcas famosas cuidan su prestigio. Bueno, casi siempre.
Somos argentinos, no hay razones para que lo que hagamos aquí y en pesos lo paguemos a precio internacional y en dólares.
En cuanto al lutecio 177, que se vaya a obtener en la Central Nuclear de Embalse es un notición desconcertante para algunos. Muestra que las centrales CANDU, una ingeniería que la Argentina conoce a fondo, pueden tener aún más virtudes ocultas que las que demostró Embalse en 40 años de operaciones. En todo ese tiempo, fue la mejor, la más confiable y la más disponible unidad de potencia del país, incluidas térmicas e hidroeléctricas.
Y no, no contamina ningún cuerpo de agua con tritio, ni las tarariras del lago de Embalse tienen tres ojos o emiten luz azul. Pero de algo tienen que vivir los ecologistas.
Es un axioma del gremio atómico que los radioisótopos se producen en reactores especializados y de baja o mediana potencia, como el actual RA-3 o el futuro RA-10 de Ezeiza. En cambio la electricidad nuclear se produce en centrales como las Atuchas o Embalse. Para darse una idea, la potencia térmica de Embalse es 197 veces mayor que la que tendrá el RA-10. Las centrales son bichos tecnológicamente muy distintos de los reactores, y especializados en lo suyo, electricidad, nada más.
Pero las centrales CANDU, como Embalse, tienen trucos. Desde los ’90, la central cordobesa, además de electricidad, produce cobalto 60, el radioisótopo más común en gammaterapia, que a su vez es la forma más frecuente de radioterapia oncológica. La mayor parte de esta producción de cobalto 60 se exporta.
Ahora que Embalse va a producir también lutecio 177 nacional, se abren posibilidades de armar todo el misil anticáncer en Argentina. Si se hacen contratos al respecto con el CONICET y las universidades nacionales más expertas, como la UBA o la UNSAM. Ojo, eso a condición de que el estado nacional siga teniendo la propiedad de Nucleoeléctrica SA (NA-SA), dueña y operadora de las tres centrales nucleares que tenemos.
Viento de proa
Hablar de desarrollar un radiofármaco biológico totalmente argentino hoy no tiene el habitual viento en contra. Tiene un huracán.
El gobierno de Javier Milei dice que va a privatizar NA-SA pero también que no la va a privatizar, pero que sí la va a recontraprivatizar, pero no tanto.
No tanto, porque, como explica con el nuevo Secretario de Energía, el Dr. Eduardo Rodríguez Chirillo, el estado se quedaría con «la acción de oro» del paquete accionario. Que a lo sumo sirve para impedir que el nuevo dueño cierre la central si no le cuadran las cuentas. Pero no lo fuerza a hacer cosas nuevas.
De modo que sería bueno que esta nueva producción de lutecio-177 se añada rápido a la de cobalto 60, y que cuando haya nuevo dueño privado de NA-SA, si lo hay, se encuentre con el negocio montado con todos los moñitos, y facturando.
Que es como se encontraría con la NA-SA de hoy en su métier principal: la electricidad. NA-SA empieza 2024 con 3 centrales muy buenas, construidas, reparadas, mantenidas y defendidas contra viento y marea. Están en un estado técnico que, según disponibilidad, seguridad y potencia instalada, es mejor que cuando eran cero kilómetro. Y eso por intervenciones e innovaciones argentinas a lo largo de décadas. Hoy, a diferencia de en los ’90, NA-SA es una pera colgada bajito: MUY codiciable.
Los resultados de toda privatización eléctrica son previsibles: se han mantenido consistentes desde los ‘90. Los privados vienen a cobrar y no ponen un mango. Y no sólo ahorran en nuevos negocios o en ampliación del habitual. Pijotean hasta en mantenimiento del parque existente.
Se ha visto hasta en Francia, donde la privatización nuclear llevó al colapso de la segunda mayor flota de centrales nucleares del mundo, por abandono de equipos y pérdida de recursos humanos por jubilaciones anticipadas, y sin reposición. De 56 centrales francesas perfectamente operativas, en 2022 quedaban 28 en línea, la mitad.
Los licenciatarios en Francia hicieron lo que hacen en todo el mundo: no venían a garantizar buen estado técnico o capacitación en recursos humanos, pero sí sus ganancias. Aquí en Argentina es todo más descarado y brutal. El operador que no es un parásito es un vaciador, o ambas cosas. ¿Repsol, Iberia, Marsans? ¿Traen recuerdos esos nombres?
Chirillo mismo en los años ’90 asesoró al presidente Carlos Menem en la creación del esquema actual en generación y distribución. Eso lo hace uno de los muchos padres putativos de, por ejemplo, Edesur, empresa con madre menos precisa según sus usuarios y/o víctimas (es la italiana ENEL), y que reparte imparcialmente luz o apagones, según venga la meteorología.
Si hace calor, comprate velas o mudate.
El misil atómico anticáncer
Volviendo a la parte biológica del posible misil anticáncer nacional, la creación de un anticuerpo monoclonal con carga radioactiva asequible en pesos depende mucho de nuestra industria farmacológica. Está para atrás. Biosidus fue todo lo argentina que pudo mientras pudo, en un país decidido a ser apenas un lugar.
Desde tiempos de Macri pertenece a un “Investment Fund”, uno de esos califatos financieros con demasiadas esposas, básicamente en compraventa, envejeciendo en el harem. De bicicletas financieras con nombre inglés, los «funds» saben todo y si no, lo inventan. Pero de producción real…
Eso le debería dar la pelota a nuestras start-ups biotecnológicas. Pero a condición de que sigan teniendo esa caja de herramientas y fuente de recursos humanos que es el CONICET.
Caso de tapa de libro, el de Galtec, la empresa fundada por el Dr. Gabriel Rabinovich para transformar en drogas terapéuticas en cáncer y enfermedades autoinmunes su descubrimiento de las galectinas, cuando era un becario, hace 30 años (ver aquí). Las galectinas han abierto un frente tan novedoso en la investigación clínica en oncología y en enfermedades autoinmunes, que parece inevitable que Rabinovich sea nuestro próximo Nobel.
Pero los Nobel son para la tribuna. Es mucho más importante que Galtec logre montar una producción de galectinas de uso clínico en el país, y en cantidad y a precios decentes de fronteras para adentro, y las exporte al precio que le convenga. Y eso para mejorar el acceso argentino a la salud. Por algo este investigador cordobés se hizo empresario, y no porque le guste serlo.
A mediados de Diciembre de 2023, Rabinovich ha tratado de hablar con el entonces recientísimo presidente Javier Milei respecto de los planes de éste de cerrar el CONICET, pero no cerrarlo, pero recontracerrarlo y bien cerrado, pero no tanto.
Eso, según la claridad del gobierno en el plano del discurso. En la práctica, el nuevo interventor, un clonador de animales que ya le produjo a Milei varias fotocopias cuadrúpedas del famoso Conan, ya está echando administrativos avezados, y causando problemas a becarios del CONICET que necesitan doctorarse o posdoctorarse en el exterior.
Y no, Milei no recibió a Rabinovich. Prefiere hablar con Conan versión 1.0, aunque está muerto, y piensa que el CONICET es un nido de ratas estatista e inútiles. Además, últimamente tuvo demasiados compromisos para brillar en representación de las Fuerzas del Cielo en sitios tan hostiles a la vida humana como la Antártida y Davos.
La clínica de los radiofármacos.
El lutecio 177 es un radioisótopo de vida corta, apenas 6,7 días, lo que lo hace imposible de estoquear. Hay que formularlo, empacarlo en blindajes radiológicos y hacerlo llegar rápido a los hospitales nacionales y de otros países no bien salga de Embalse. Ese tipo de delivery ultrarrápido la CNEA lo tiene bien resuelto desde hace décadas, como productora regional del principal radioisótopo de diagnóstico del mundo, el molibdeno 88m.
En sucesivos y rápidos pasos de su camino de decaimiento radioactivo, el lutecio 177 emite un positrón (llamado también electrón positivo, o de Auger) y varios rayos gamma de baja potencia.
El positrón es bastante destructivo para el ADN celular. Al moverse como una partícula, encuentra resistencia a su paso y va perdiendo energía en sucesivas colisiones contra diversas moléculas. Por eso es de recorrido micrométrico: resulta bastante seguro a fuerza de destruir su ADN y estructuras internas, mate a la célula que lo absorbió, aunque a muy pocas contiguas.
Los anticuerpos PSMA, la parte inteligente del misil, son golosamente ingeridas por las células de tumor primario o de metástasis, tanto si son de cánceres de próstata o neuroendócrinos. Una célula prostática cancerosa absorbe normalmente hasta 1000 veces más PSMA que una sana.
Pero como este tentador caramelo monoclonal viene con un regalo radiotóxico, la destrucción de células sucede muy selectivamente en los tumores y metástasis, y los efectos secundarios para otros tejidos y sistemas son bastante bajos.
Los fotones gamma de baja potencia que emite el lutecio 177 son más penetrantes pero menos dañinos, y justamente por eso permiten tomar imágenes muy precisas del tumor. Esto da pie para un uso doble de las técnicas tomográficas PET o SPECT, en simultáneo con la terapia.
Ya con la primera inyección de PSMA marcado con lutecio, se estudia en detalle de forma, localización y estado metabólico de los tumores. Pero en el mismo acto médico de inspeccionarlos y planear el futuro del tratamiento, ya se los está irradiando desde adentro, y destruyendo.
Este mix de terapia y diagnóstico ya tiene nombre, como toda novedad que se va abriendo paso: es el enfoque teranóstico. Con esto la vida del paciente, de suyo complicada, tiene menos idas y vueltas al hospital, y éste a su tiene más disponibilidad de horarios y/o internaciones y puede atender a más pacientes. Ganan todos.
Según los límites fijados por la FDA de los EEUU, la primera agencia grande de licenciamento en aprobar un teranóstico con lutecio, no se deben dar más de 6 inyecciones/año, el equivalente en dosis de radiación absorbida de una tomografía de cuerpo completo.
¿Demasiado cautelosa la FDA? Es poco decir. Los pacientes que reciben teranósticos por ahora son los terminales, los que tienen metástasis descontroladas porque ya perdieron todos los rounds anteriores con terapias menos innovadoras.
La eficacia del combo PSMA con lutecio 177, de acuerdo a decenas de estudios, es ésta: el tiempo en que se logra detener el avance de un cáncer de grado 3 o 4, pasa de 3,4 meses a 8,7 meses. Luego, el cáncer recidiva. La supervivencia general se alarga 11,3 a 15,3 meses.
Cuatro meses más en este mundo podrá parecer poco. Pero eso se debe a que, según usos y costumbres, todos los estudios a la fecha se han hecho con pacientes que se ligaron tumores refractarios, que no responden a casi nada.
Son una minoría desafortunada. Pasaron por todas las terapias convencionales, químicas, quirúrgicas y radioactivas, incluyendo -en el caso de próstata- castración por hormonas. Todo ello, en estos hombres, no logró más efectos que generar células tumorales evolucionadas para resistir todo lo que se les ha ido tirando encima.
Sería lógico que con pacientes menos comprometidos, e incluso recién diagnosticados, los resultados sean mucho mejores. pero la medicina no aspira a ser lógica sino fáctica: se necesita de estudios comparativos. Carísimos, además.
Efectos secundarios se han visto, pero no son severos. Sequedad bucal, ante todo, porque el PSMA marcado con lutecio 177 no sólo ataca las células tumorales de próstata y sus metástasis, sino las de las glándulas salivales perfectamente sanas, que a veces son captadoras de este anticuerpo. Este efecto lo ha tenido el 13,4 de los pacientes en estudios grandes.
Por problemas similares con el bazo y médula osea, esas dos cocinas de glóbulos rojos y blancos, en algunos casos los pacientes hacen anemias, neutropenias o bajones de plaquetas, y requieren de alguna transfusión.
Dado que el primer radiofármaco teranóstico aprobado por la FDA es de Novartis, está casi garantizado que sea carísimo incluso en EEUU, y de poca accesibilidad social. Especialmente en ese país donde casi todo intento de generar un sistema nacional y público de salud como el de Francia, Canadá o Finlandia, es tildado de comunista.
Esto va a impedir durante mucho tiempo que un teranóstico con lutecio se vuelva tratamiento de primera línea. Por el contrario, garantizará que siga años como terapia de última opción, de ésas tan caras que aquí sólo las recibís tras hacerle un juicio de amparo a tu obra social. Si tenés una, claro. Y si tenés tiempo.
Esta parsimonia de la FDA y del establishment médico con las novedades se puede vender como cautela regulatoria, pero en realidad es TAMBIÉN un modelo de negocios de las «Big Pharma»: vender poco y cobrar horrores.
La buena noticia es que cuando después de las quimioterapias con docetaxel y ezalutamida, o de antiandrógenos como la abiraterona se agotaron todos los tratamientos de primera y segunda línea, hay otra trinchera más escalonada en profundidad para resistir. Pero está lejos a retaguardia, y hay que llegar vivo a ella.
Hay una cuarta línea de trincheras en estudio y con muy buenos resultados. Es otro tratamiento de última instancia, en este caso con actinio 225. Éste es un radioisótopo superpesado, que a diferencia del lutecio 177, emite partículas alfa, es decir núcleos de helio.
Las enormes partículas alfa tienen un recorrido aún más corto que el de los positrones, pero mayor masa y un poder destructivo del ADN mucho más contundente. Nada impide ligar actinio 225 al mismo anticuerpo monoclonal PSMA, el misil inteligente, usado con el lutecio 177, solos o en conjunto.
La oncología del siglo XXI avanza en esa dirección: terapias cada vez más tóxicas para el tumor pero no para el paciente, por más específicas.
Dado que estamos en un otro intento más de hacer que la Argentina regrese al siglo XIX en materia de capacidades científicas y derechos sanitarios, AgendAR fija posición: necesitamos teranósticos desarrollados y fabricados por la CNEA, NA-SA, el CONICET y las farmacológicas nacionales.
Que cuesten en pesos, que sean accesibles a través de hospitales públicos a todo argentino de a pie, y que además sean exportables.
Así como somos una potencia en tecnología nuclear que no se asume, somos también una potencia biotecnológica que no se asume.
Todo eso cuesta plata.
Y vidas.
Daniel E. Arias