El éxito histórico de un fármaco contra un cáncer considerado «intratable farmacológicamente» está despertando un nuevo optimismo en la búsqueda de tratamientos para dianas tumorales aparentemente inabordables.
El fármaco experimental daraxonrasib neutraliza a los tres miembros de la familia de proteínas RAS, que están relacionados con algunos de los cánceres más mortales. El diseño de fármacos dirigidos a las proteínas RAS ha resultado sumamente difícil. Sin embargo, un gran ensayo clínico ha revelado que el daraxonrasib casi duplicó la supervivencia —de 6,7 a 13,2 meses— en personas con un tipo de cáncer de páncreas avanzado.
Los resultados se presentaron ante una sala abarrotada en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en Chicago, Illinois, el 31 de mayo, y se publicaron en el *New England Journal of Medicine*. En la conferencia, la charla fue recibida con una larga ovación de pie, afirma Ecaterina Dumbrava, oncóloga del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. «Después de más de una década sin avances importantes en el tratamiento del cáncer de páncreas, ver esto resulta realmente conmovedor», afirma.
Ese éxito está generando esperanzas de que otros objetivos difíciles también puedan alcanzarse pronto. Nature habló con investigadores sobre los avances en el abordaje de RAS y otras proteínas cancerosas consideradas «inabordables farmacológicamente», que no pueden combatirse con los enfoques convencionales.
RAS: a toda marcha
Las proteínas RAS son interruptores moleculares de encendido y apagado que ayudan a controlar el crecimiento y la división celular. Sin embargo, algunas mutaciones dejan a las proteínas RAS bloqueadas en la posición de «encendido», lo que impulsa el crecimiento tumoral.
Lo ideal sería que un fármaco contra el cáncer desactivara estas proteínas. Sin embargo, los fármacos suelen actuar alojándose en cavidades profundas de la superficie de las proteínas, y las proteínas RAS son lisas, lo que dificulta este proceso.
El primer fármaco anti-RAS fue aprobado en Estados Unidos en 2021. Se dirigía únicamente a una mutación en un miembro de la familia: una proteína llamada KRAS. Esto significaba que el fármaco solo era adecuado para una fracción de las personas con cánceres impulsados por RAS, y que incluso esos tumores rápidamente se volvían resistentes a él.
Daraxonrasib, en cambio, desactiva los tres miembros de la familia RAS. En un ensayo con 500 personas con cáncer de páncreas avanzado, quienes recibieron daraxonrasib vivieron 13,2 meses más, frente a los 6,7 meses de quienes fueron tratados con quimioterapia. Daraxonrasib fue desarrollado por Revolution Medicines en Redwood City, California.
Los investigadores esperan que este sea solo el punto de partida. Combinar daraxonrasib con otros fármacos —como un medicamento dirigido a una mutación específica de KRAS— podría generar beneficios más duraderos, afirma Kevan Shokat, biólogo químico de la Universidad de California, San Francisco. Y futuras variantes de daraxonrasib podrían reducir su toxicidad, añade. «A veces, la primera molécula simplemente demuestra que es posible», dice.
MYC: un operador hábil
Alrededor del 70 % de todos los cánceres están impulsados por niveles excesivos de una proteína llamada MYC. Sin embargo, MYC, al igual que las proteínas RAS, presenta una superficie lisa, lo que dificulta el anclaje de fármacos en ella.
Además, las mutaciones del gen *MYC* que impulsan el cáncer rara vez consisten en un cambio único y directo en una base del ADN, es decir, el tipo de mutación que podría abordarse fácilmente con un fármaco. En cambio, a veces el gen se duplica, o bien otros cambios genéticos lo vuelven más activo, lo que da lugar a una mayor cantidad de proteína MYC de lo habitual. «MYC va a ser un poco más complicado» que atacar KRAS, afirma Shokat.
Un enfoque destacado es un fármaco experimental llamado OMO-103, desarrollado por Peptomyc en Barcelona, España. El fármaco es una «miniproteína» que interfiere con la capacidad de MYC para interactuar con otra proteína, y ha mostrado resultados prometedores en un ensayo de pequeña escala con 19 participantes.
Otros investigadores están examinando grandes bibliotecas de compuestos en busca de aquellos que podrían inhibir funciones específicas de la proteína. En la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón, en Portland, la investigadora oncológica Rosalie Sears y sus colaboradores están utilizando inteligencia artificial para buscar compuestos que se unan a la parte de MYC que ayuda a reparar el ADN dañado, una capacidad crucial en las células tumorales que se dividen rápidamente. Asimismo, Michael Cole —investigador sobre el cáncer de la Facultad de Medicina Geisel del Dartmouth College, en Hanover (New Hampshire), y quien lleva más de 40 años estudiando MYC— busca compuestos que bloqueen la capacidad de MYC para activar otros genes específicos.
La iniciativa de Cole recibió un impulso gracias al primer fármaco dirigido a KRAS, aprobado más o menos cuando él cofundaba una empresa llamada cosMYC en Cambridge, Massachusetts, para desarrollar este tipo de compuestos. El revuelo en torno a la aprobación del fármaco contra KRAS ayudó a la empresa a conseguir financiación inicial, afirma Ed Feris, director ejecutivo y cofundador de cosMYC. «Todos preguntaban: «¿Qué podemos hacer a continuación?»», dice. Y la gente pensaba: MYC.
p53: restaurar al guardián
La proteína p53 ha sido denominada «guardiana del genoma» debido a su papel en la prevención de la proliferación de células con ADN dañado. El gen que codifica la p53 es el gen que más frecuentemente presenta mutaciones en el cáncer, y la ausencia de p53 normal puede propiciar el desarrollo de muchos tipos de tumores.
Sin embargo, es mucho más difícil diseñar un fármaco que reemplace una proteína defectuosa o ausente que uno que la inhiba.
Los resultados de un ensayo clínico publicados este año ofrecen nuevas esperanzas. En ese ensayo se evaluó el rezatapopt, un fármaco que se une a una cavidad de la proteína p53 generada por una mutación causante de cáncer denominada Y220C. La mutación Y220C desestabiliza la p53; el rezatapopt se une a la cavidad y reestabiliza la proteína, restaurando su función.
En un ensayo de pequeña escala con personas que presentaban diversos tipos de tumores «sólidos», como cáncer de ovario y de mama, los tumores se redujeron en aproximadamente el 20 % de los participantes que recibieron rezatapopt. Hay un ensayo de mayor envergadura en curso. Aunque el rezatapopt se dirige a una única mutación de p53, Shokat espera que su éxito impulse el desarrollo de fármacos dirigidos a otras mutaciones de p53.
«Tengo esperanzas», dice Dumbrava, quien participó como autor en el estudio sobre rezatapopt. Ahora, p53 es el próximo KRAS.
β-catenina: medicina de precisión
Cuando Michael Kahn comenzó a estudiar la proteína β-catenina hace casi 30 años, la vio como una vía para tratar el cáncer colorrectal. Casi todos estos cánceres presentan una actividad elevada en una vía celular controlada por la β-catenina y otra proteína llamada WNT. Bloquear la β-catenina, razonó, podría ser una vía directa hacia el tratamiento.
Décadas más tarde, los investigadores siguen intentando desactivar de forma segura la β-catenina, que también está implicada en otros tipos de cáncer pero desempeña diversas funciones importantes en el organismo. «Esa vía es fundamental en la biología de las células madre, de la cabeza a los pies», afirma Kahn, actualmente químico emérito de City of Hope, un centro de tratamiento del cáncer e instituto de investigación en Duarte, California. Pensar que podías simplemente apagarlo fue muy ingenuo.
Sin embargo, un ensayo clínico en curso de un fármaco llamado zolucatetida sugiere que podría ser posible desactivar parte de la proteína y, al mismo tiempo, mantener intactas algunas de sus funciones. La zolucatetida es una cadena helicoidal de aminoácidos que se une a una parte de la β-catenina crucial para la interacción con algunos de sus socios moleculares.
El fármaco se encuentra actualmente en ensayos clínicos iniciales. Hasta ahora, se tolera bien y las respuestas al fármaco parecen ser duraderas, afirma Gregory Verdine, químico y cofundador de la empresa que desarrolló el medicamento, Parabilis Medicines (con sede en Cambridge, Massachusetts), quien también participó en el diseño de daraxonrasib. «Tenemos personas que llevan tres años tomando este medicamento», dice. Está arrasando.
Heidi Ledford