Los científicos han aprovechado una peculiar enzima CRISPR para que combata el cáncer desmenuzando el ADN en las células cancerosas, lo que provoca su autodestrucción.
La enzima puede ser programada para reconocer un ARN mensajero específico, como el producido por una célula cancerosa. Una vez que la enzima encuentra su pareja, destroza el genoma de la célula en pedazos.
El enfoque de desmenuzar el ADN, reportado en dos artículos en Nature, podría proporcionar una forma para que los investigadores maten células cancerosas que expresan proteínas mutantes ‘indrogables’ que han sido difíciles de atacar utilizando medicamentos convencionales.
«Es un interruptor molecular de muerte que reconoce un ARN particular,» dice Yang Liu, biólogo molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah en Salt Lake City, y autor de uno de los artículos. «Esto es básicamente una quimioterapia programable.»
Una terapia que utiliza este enfoque para atacar los cánceres de cabeza y cuello causados por el virus del papiloma humano (VPH) ya está en desarrollo inicial en Akribion Therapeutics, una empresa de biotecnología en Zwingenberg, Alemania. El objetivo es producir los primeros datos de ensayos clínicos para 2030, dice Paul Scholz, cofundador de la empresa, quien es jefe de investigación y desarrollo en Akribion y coautor de uno de los artículos.
Defensores bacterianos
Los sistemas CRISPR ocurren de forma natural en bacterias y otros microorganismos, en los cuales actúan como un mecanismo inmunológico protector. Algunos sistemas CRISPR utilizan ARN que dirigen a las enzimas asociadas a CRISPR (Cas) para atacar segmentos de ADN en virus y otros invasores. La enzima Cas luego corta el ADN, destruyendo al intruso. Durante más de una década, los investigadores han aprovechado y modificado tales sistemas para editar genomas, creando sus propios ARN guía para dirigir las enzimas Cas a un sitio deseado para la edición.
Pero no todas las enzimas Cas son iguales. Hace casi diez años, Ryan Jackson, un bioquímico de la Universidad Estatal de Utah en Logan, y sus colegas se pusieron a trabajar para desentrañar el mecanismo de una proteína Cas, llamada Cas12a2. Su suposición, dice, era que la enzima funcionaría de manera similar a otras proteínas Cas utilizadas para la edición genética.
Pero ensayo tras ensayo en el laboratorio fracasaron. «Dijimos, ‘Bueno, esto no se comporta como queremos,'» dice Jackson. «Acusé a mis estudiantes de contaminar la proteína.»
Eventualmente, él y sus colegas, así como otro equipo, se dieron cuenta de que Cas12a2 era diferente. Después de reconocer las secuencias de ARN que coincidían con su ARN guía, se volvió loco y destruyó el ADN indiscriminadamente, haciendo que la célula infectada dejara de crecer. En la naturaleza, esto podría limitar la propagación de una infección a través de la población.
«¿Cómo demonios se le ocurre a la naturaleza un truco así?» dice Rene Bernards, un genetista del cáncer en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos en Ámsterdam. «Pero, lo que sea.» Podemos aprovecharlo bien.
Asesino selectivo
Ahora, dos equipos de investigadores han hecho precisamente eso. Ambos dirigieron su atención al cáncer, y específicamente a los tumores impulsados por proteínas mutantes que los científicos han tenido dificultades para atacar utilizando medios convencionales. Un grupo dirigió su Cas12a2 hacia el ARN producido por las células, incluidas aquellas con una mutación en el gen TP53, que está alterado en hasta la mitad de todos los cánceres. El otro grupo dirigió su Cas12a2 hacia el ARN producido a partir de una versión mutada del gen KRAS. Las proteínas KRAS mutantes pueden hacer que las células crezcan sin control y son responsables de algunos de los cánceres más mortales.
En ambos casos, Cas12a2 mostró una especificidad notable, matando selectivamente las células con las mutaciones asociadas al cáncer, incluso cuando esa mutación era solo una letra diferente del ARN normal. El enfoque funcionó en células humanas cultivadas en el laboratorio y, en ratones vivos, redujo tumores que eran impulsados por TP53 mutado o causados por VPH.
Hay un largo camino por recorrer desde estos experimentos hasta una terapia lista para probarse en personas, dice Baojun Wang, un biólogo sintético de la Universidad de Zhejiang en Hangzhou, China. Pero el trabajo es una prueba de concepto «pionera» para una tecnología prometedora, dice.
Liu dice que las aplicaciones podrían extenderse más allá del cáncer a enfermedades autoinmunes y neurológicas. «Muchas cosas podrían ser objetivo,» dice, siempre que involucren un ARN único.
Controles de seguridad
Todavía hay barreras que superar. Cas12a2 necesita ser transportado a las células, una tarea difícil porque es una proteína relativamente grande. Y se necesitarán más pruebas de seguridad para asegurar que Cas12a2 no cause daño al dañar células sanas, dice Wang. En los experimentos realizados hasta ahora, la enzima mostró un alto grado de especificidad, matando solo las células que producían el ARN mutante.
Aun así, la tecnología ya promete ser más selectiva que las muchas quimioterapias comúnmente utilizadas que matan cualquier célula de división rápida en el cuerpo, dice Jingkun Zeng, un biólogo del cáncer en los Institutos Gladstone en San Francisco, California, y coautor del artículo sobre la diana TP53. «Nuestra tecnología será mucho más específica,» dice.
Otra preocupación es que la enzima no mató todas las células cancerosas en los experimentos, incluso las células cultivadas en el laboratorio. Eso fue «un poco desalentador», dice Bernards. Pero, añade, una terapia con Cas12a2 podría combinarse con otros tratamientos contra el cáncer para aumentar su efectividad y reducir las posibilidades de que un tumor se vuelva resistente a la terapia.
Y todavía es temprano para los enfoques basados en Cas12a2. «Obviamente, todavía hay margen para mejorarlo,» dice. «Hay mucho potencial.»
Heidi Ledford