Una enzima encontrada en el cerebro podría ayudar a preservar la resiliencia cognitiva con el avance de la edad, según investigaciones en ratones, humanos y células.
La proteína identificada en la investigación publicada en Nature Neuroscience cuyo resumen aquí reproducimos es la PLA2G2F (una enzima degradadora de lípidos o fosfolipasa.
Los investigadores encontraron que los altos niveles de la enzima están vinculados a bajos niveles de inflamación en los cerebros de los ratones envejecidos. También demostraron que la enzima estimula el crecimiento de neuronas en cerebros envejecidos. Los hallazgos fueron reportados el 15 de octubre en Nature Neuroscience.
La enzima parece actuar «como un mecanismo compensatorio de resiliencia cognitiva», dice Amar Sahay, coautor del estudio y neurocientífico en el Hospital General de Massachusetts en Boston.
«Este es un enfoque fantástico y muy reflexivo para entender qué podría estar protegiendo a las neuronas,» dice Timothy Hohman, un neurocientífico y genetista del Vanderbilt Memory & Alzheimer’s Center en Nashville, Tennessee, quien no estuvo involucrado en el estudio. «Este es un gran ejemplo de cómo puedes usar un sistema modelo para entender algunos de estos mecanismos de resiliencia que son muy difíciles de estudiar en humanos.»
Un nuevo neuroprotector
La enzima en cuestión es una fosfolipasa, que descompone compuestos grasos. Los autores se centraron en la enzima después de descubrir que el gen que la codifica se volvía repentinamente más activo cuando se interrumpían las conexiones entre algunas de las neuronas en los cerebros de los ratones.
Para saber más, los científicos alteraron genéticamente a los ratones para que carecieran del gen, llamado Pla2g2f, y observaron lo que sucedía a medida que envejecían. Los investigadores observaron un aumento de la inflamación y la degradación de neuronas en comparación con los cerebros de los animales de control no alterados. Por el contrario, los ratones que tenían un exceso de Pla2g2f mostraron menos inflamación y neuronas mejor conectadas en sus cerebros a medida que envejecían.
El equipo también probó la memoria espacial de los animales. Estos resultados también sugirieron que la enzima proporciona protección. Los ratones de mediana edad que carecían de Pla2g2f obtuvieron puntuaciones más bajas en las pruebas de memoria que los ratones de control de mediana edad; los animales mayores con Pla2g2f aumentado obtuvieron puntuaciones más altas en la prueba que los ratones de control mayores.
Estos hallazgos muestran que Pla2g2f puede usarse para cambiar la trayectoria del envejecimiento patológico en ratones, añade Sahay.
Genética humana
El gen también podría tener un papel protector en los humanos. Los autores analizaron dos grandes conjuntos de datos compilados por otros científicos y encontraron que la actividad de PLA2G2F en el cerebro humano aumenta con la edad.
Sahay colaboró con investigadores que habían recopilado datos de expresión génica de los cerebros de donantes humanos fallecidos. Todos los donantes se habían sometido a pruebas cognitivas antes de su muerte. El equipo de Sahay descubrió que la actividad de PLA2G2F era más alta en individuos ‘resilientes’, personas cuya cognición permanecía intacta a pesar de que sus cerebros tenían depósitos de una proteína llamada amiloide-β. Tales depósitos son una característica de la enfermedad de Alzheimer.
La actividad del gen fue menor en otros dos grupos: personas que no tenían ni deterioro cognitivo ni depósitos de amiloide-β y personas con enfermedad de Alzheimer grave. Este análisis incluyó los cerebros de solo 13 personas y Sahay reconoce que se necesitan más datos humanos. Pero él dice que estos hallazgos juntos sugieren que la fosfolipasa codificada por PLA2G2F evita la neurodegeneración.
La enzima cumple este papel en parte eliminando las gotas lipídicas (mini orgánulos llenos de grasa) del cerebro, explica Sahay. Esta limpieza impulsa varios efectos posteriores, añade, como el aumento del crecimiento neuronal y la reducción de la neuroinflamación.
Hohman, sin embargo, dice que aún se necesita hacer más trabajo para determinar el papel de la enzima: “Tienen una historia hermosa aquí, pero el mecanismo aún no está claro.”
Acceso difícil
Sahay ya está pensando en cómo aprovechar la biología de los lípidos para mantener el cerebro saludable y ha cofundado una empresa de biotecnología llamada LIPOS BIO en Boston para explorar este potencial.
Hay desafíos clave por delante. Los fármacos de pequeñas moléculas y los anticuerpos terapéuticos son excelentes para inhibir y eliminar proteínas tóxicas como el amiloide-β, pero pueden tener dificultades para activar enzimas, siendo las del cerebro particularmente difíciles de alcanzar.
Pero, dice Sahay, la terapia génica podría proporcionar un camino alternativo, aumentando la expresión de PLA2G2F en el cerebro incluso antes de que comience a declinar.
Asher Mullard
