Durante décadas, los científicos consideraron la barrera hematoencefálica como una capa impenetrable. Con el tiempo, esa visión ha cambiado, ya que los investigadores se dieron cuenta de que la barrera era más permeable de lo que se pensaba inicialmente. Ahora, un equipo ha catalogado casi 100 proteínas que pueden atravesarla para mantener la salud cerebral.
El equipo también descubrió que el transporte de algunas de estas proteínas cruciales se ve alterado en ratones con enfermedades cerebrales que imitan la etapa inicial de la enfermedad de Alzheimer.
«El paradigma en este campo ha sido que la barrera hematoencefálica es normalmente impermeable y que se vuelve permeable como consecuencia de la enfermedad de Alzheimer», afirma el coautor del estudio, Andrew Yang, neurocientífico del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas en San Francisco, California. En cambio, el trabajo de su equipo sugiere que la barrera hematoencefálica importa activamente proteínas que el cerebro necesita para funcionar y que la pérdida de estas proteínas impulsa la disfunción observada en las primeras etapas de la enfermedad, añade.
Etiquetado de proteínas
Yang y sus colegas desarrollaron una técnica para marcar una amplia variedad de proteínas en la sangre e identificar aquellas que pueden atravesar la barrera hematoencefálica. De las 861 proteínas que mapearon, 92 cruzaron la barrera hematoencefálica hacia el cerebro. La mayoría de estas proteínas se produjeron en órganos distantes, particularmente en el hígado.
El equipo se centró en la apolipoproteína A1 (APOA1), que se ha relacionado con posibles efectos protectores contra la enfermedad de Alzheimer.. Una vez dentro del cerebro, APOA1 estimula las células cerebrales llamadas astrocitos para que liberen colesterol, lo cual es importante para mantener las sinapsis a través de las cuales se comunican las neuronas. Pero cómo la proteína cruzó la barrera hematoencefálica ha sido incierto hasta ahora, dice Yang.
Su equipo descubrió que dos receptores para APOA1-SR-B1 y ABCA1 están presentes en la barrera hematoencefálica así como en los astrocitos. Esto sugiere cómo la proteína se desplaza desde la barrera hematoencefálica hasta las células cerebrales específicas que la necesitan, afirman los autores.
Cuando el equipo de Yang bloqueó el receptor ABCA1 en astrocitos cultivados en laboratorio, la proteína ya no tenía los mismos efectos reguladores del colesterol.
Vínculo con el Alzheimer
Los científicos han sabido durante mucho tiempo que la barrera hematoencefálica se descompone a medida que avanza el Alzheimer, permitiendo que moléculas dañinas se filtren en el cerebro. El equipo de Yang descubrió que un problema diferente surge primero.
Usando su técnica de etiquetado en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores encontraron que la barrera hematoencefálica dejó de importar proteínas protectoras como la APOA1 al cerebro antes de que la barrera comenzara a descomponerse. Esta interrupción en el transporte de proteínas fue acompañada por una pérdida de conexiones neuronales, cambios de comportamiento y otros signos tempranos de la enfermedad.
Yang y el equipo se preguntaron si aumentar el suministro de APOA1 en la sangre podría ayudar a contrarrestar algunos de los daños causados por la enfermedad de Alzheimer. Para averiguarlo, el equipo diseñó ratones con Alzheimer para que produjeran más APOA1 en el hígado. Cuando más APOA1 cruzó su barrera hematoencefálica y entró en el cerebro, los ratones mostraron menos marcadores relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, presentaban una menor acumulación de grasa en los astrocitos y niveles más bajos de moléculas inflamatorias.
Transportando medicamentos
Aunque el equipo se centró en APOA1, Yang espera que su catálogo de 92 proteínas que pueden cruzar la barrera hematoencefálica impulse más investigaciones.. Por ejemplo, diseñar medicamentos que puedan penetrar la barrera para tratar enfermedades neurodegenerativas es un desafío, dice Yang. Estos docenas de proteínas en la sangre — que la naturaleza ha diseñado para cruzar la barrera — podrían ser aprovechadas para tratar o prevenir otros trastornos relacionados con el cerebro, añade.
Liyu Chen, una neurocientífica del Queensland Brain Institute en Brisbane, Australia, coincide en que estas proteínas podrían ser utilizadas para transportar medicamentos a través de la barrera. Ella dice que el hecho de que las proteínas se unan a regiones específicas del cerebro o tipos de células significa que podrían ofrecer terapias más dirigidas para enfermedades que afectan áreas particulares del cerebro.
Sin embargo, advierte que los hallazgos deben replicarse en modelos animales más grandes y en personas. Chen añade que APOA1 sigue siendo un objetivo relativamente nuevo en la investigación del Alzheimer y no ha sido estudiado tan extensamente como otras vías.
Mohana Basu
