Durante décadas, los libros de texto de biología han consagrado una regla sencilla: el ADN se forma copiando una plantilla. Después de que una enzima desenvuelve una doble hélice de ADN en hebras separadas, otra llamada polimerasa construye una secuencia complementaria, base por base, para cada hebra. ¡Listo!: dos copias del ADN original. Sin embargo, una nueva investigación sobre cómo las bacterias se defienden de los virus demuestra ahora que esta regla de síntesis no es absoluta. Hoy en Science, un equipo de la Universidad de Stanford describe una enzima bacteriana que sintetiza ADN sin una plantilla de ácido nucleico, utilizando su propia estructura como guía.
«La investigación es innovadora», afirma Philip Kranzusch, bioquímico de la Facultad de Medicina de Harvard que estudia las defensas bacterianas. «¡Bastante genial!», añade Adi Millman, biólogo computacional del Instituto Tecnológico de Massachusetts. El uso de una proteína como molde para la síntesis de ADN, dice, «es un cambio conceptual significativo del dogma central clásico», en el que la información fluye en una dirección desde los ácidos nucleicos como el ADN a la proteína. Los científicos esperan que la nueva forma de síntesis de ADN pueda adaptarse como una herramienta para la investigación biológica básica, de forma muy parecida a como el potente editor del genoma CRISPR se desarrolló a partir de otro sistema de defensa bacteriana.
En la replicación canónica del ADN, las reglas del emparejamiento de bases son supremas: las polimerasas ensamblan su cadena de ADN complementaria emparejando adenina con timina y guanina con citosina en la plantilla. La replicación también puede proceder con el ARN como molde, gracias a las polimerasas llamadas transcriptasas inversas que utilizan ese ácido nucleico para guiar la fabricación de ADN monocatenario.
El nuevo hallazgo se centra en DRT3, un sistema de defensa que protege a las bacterias de los virus, conocidos como fagos, que las infectan. Los investigadores descubrieron que el DRT3 elude la lógica del emparejamiento de bases. Se basa en dos transcriptasas inversas: una convencional que construye ADN monocatenario a partir de una plantilla de ARN, y una segunda, inusual, que ensambla su complemento a partir de su propia plantilla incorporada. Esta inusual enzima, denominada Drt3b, posee en su sitio activo aminoácidos que imitan una hebra de ARN molde.
«La proteína en sí misma sirve como modelo para la secuencia de ADN», afirma el bioquímico de Stanford Alex Gao, autor principal del estudio. «Fue toda una sorpresa», dice. «Esta es una forma fundamentalmente nueva en que la vida produce ADN».
El DRT3 parece estar muy extendido entre las bacterias, lo que sugiere que no es una curiosidad bioquímica. Sin embargo, la forma en que frustra a los fagos sigue siendo un misterio.
Una posibilidad, según Gao, es que las hélices de ADN creadas por este método de replicación único actúen como esponjas moleculares que se adhieren a los componentes del fago, ya sea obstaculizando directamente al fago o permitiendo que otros elementos inmunitarios bacterianos reconozcan la infección. Si esa idea se confirma, dice Kranzusch, la DRT3 complementaría los recientes descubrimientos de proteínas similares a polimerasas en otros sistemas de defensa bacteriana que producen polímeros de ácido nucleico para detectar e inhibir la infección por fagos.
La DRT3 también representa otro papel alucinante para las transcriptasas inversas, asociadas desde hace mucho tiempo con retrovirus como el VIH, que utiliza una para sintetizar una copia de ADN de su genoma de ARN y deslizarse en los cromosomas de una célula. En los últimos años, se ha descubierto que estas enzimas son actores clave en algunos sistemas de defensa bacteriana CRISPR y en la generación de genes bacterianos completamente nuevos. Ahora se reconoce que las RT son «andamios altamente adaptables que han sido cooptados repetidamente» para funciones más allá de la replicación del ADN, dice Gao.
Al igual que CRISPR, DRT3 podría tener aplicaciones prácticas. «La DRT3 representa una máquina molecular «todo en uno» para la síntesis de ADN específica de secuencia, lo cual es un hallazgo poco común en la naturaleza», afirma Gao. Drt3b produce una secuencia de ADN específica. Si los científicos pudieran averiguar cómo diseñarlo para producir otras secuencias, dice, podrían fabricar hebras de ADN personalizadas, por ejemplo, para crear biomateriales avanzados como los hidrogeles de ADN.
En un sentido más amplio, el descubrimiento subraya lo mucho que aún permanece oculto en la biología microbiana. Gao afirma que el DRT3 debe considerarse «un catalizador para reexaminar la materia oscura del mundo microbiano». Y con numerosos sistemas de defensa bacteriana aún sin caracterizar, añade Aude Bernheim, microbióloga del Instituto Pasteur, «es fantástico imaginar que muchos de ellos codifican funciones bioquímicas exóticas como la descubierta aquí».
Richard Stone