Hace diez años, cuando yo era estudiante de posgrado de primer año, mi director de tesis me introdujo a escondidas en una reunión privada en la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston, Massachusetts. Escuché fascinado cómo participantes del ámbito académico, la industria y el gobierno debatían sobre la ética, las perspectivas y los riesgos de un proyecto ambicioso: construir una copia del genoma humano desde cero utilizando ADN sintético.
Un genoma sintético se construye reemplazando, pieza a pieza, el genoma natural de una célula por ADN fabricado en el laboratorio. Las secuencias artificiales pueden ser copias de sus equivalentes naturales o estar diseñadas para conferir a la célula propiedades que no se encuentran en la naturaleza.
Cuando el proyecto del genoma humano sintético se hizo público en junio de 2016, tenía dos objetivos principales. En primer lugar, reducir drásticamente el coste de la ingeniería de genomas grandes en un factor de 1.000 en el plazo de una década. Y, en segundo lugar, producir una línea celular con un genoma sintético «ultraseguro», diseñado para, por ejemplo, hacer que las células sean menos propensas a la infección viral.
Pero los esfuerzos nunca llegaron realmente a despegar. En aquel entonces, el panorama tecnológico no estaba preparado para respaldar las ambiciones del proyecto y, al no lograr reunir financiación suficiente, este quedó reducido a una serie de propuestas de investigación piloto y reuniones, en lugar de convertirse en el programa centralizado que aspiraba a ser. Ya no tiene por qué ser así.
Los métodos de síntesis y ensamblaje de ADN han mejorado lo suficiente como para producir secuencias genómicas largas de manera fiable. Los científicos pueden insertar ADN sintético en las células, aunque esto sigue siendo un cuello de botella en la investigación. Los modelos de inteligencia artificial pueden ayudar a los científicos a predecir cómo los cambios en el ADN afectarán a la biología celular. Y hay indicios de que los financiadores están empezando a tomarse en serio la idea de un genoma humano sintético. Por ejemplo, investigadores del Reino Unido pretenden construir el primer cromosoma humano totalmente sintético mediante un proyecto de 10 millones de libras esterlinas (13 millones de dólares estadounidenses) lanzado en 2025.
A medida que comienza esta labor, es momento de que los biólogos sintéticos, los especialistas en ética y otros actores retomen un proyecto a escala genómica. Sin embargo, un proyecto de este tipo debería seguir un camino diferente al del plan original.
El objetivo de producir una línea celular modificada ultrasegura, aunque valioso, era posiblemente de valor científico limitado. Una resistencia amplia a los virus, que abarque todo el genoma, requeriría reescribir el código genético en miles de puntos del ADN de un organismo. Dicho trabajo utilizaría principalmente los conocimientos existentes sobre la redundancia del código genético, en lugar de descubrir nuevos aspectos biológicos. En muchos casos, las estrategias dirigidas —como bloquear la entrada del virus o modificar un conjunto más reducido de genes— pueden proporcionar una resistencia adecuada sin necesidad de recodificar el genoma completo.
Un objetivo más ambicioso y potencialmente transformador sería definir el genoma humano mínimo: reducirlo al conjunto más pequeño de elementos genéticos necesarios para que una célula funcione. El enfoque pasaría de la edición a gran escala a lograr una comprensión más profunda de qué elementos son esenciales.
El genoma humano tiene una longitud aproximada de tres mil millones de bases, pero solo alrededor del 2 % codifica genes. El resto es una mezcla extensa y parcialmente caracterizada de secuencias necesarias para la regulación génica, la estructura del genoma y otras funciones aún desconocidas. Gran parte del genoma es posiblemente prescindible, aunque todavía no sabemos cuánta.
Los beneficios potenciales de un genoma humano mínimo sintético son sustanciales.
En primer lugar, podría transformar nuestra comprensión de la biología humana al revelar qué combinaciones de elementos genéticos son suficientes para que una célula funcione. Cada vez que se elimina una secuencia, los investigadores descubren si esta era necesaria; además, observar qué falla cuando falta un segmento ofrece un punto de partida para determinar cuál es su función. Esto se ha observado en bacterias: investigadores que redujeron el genoma de *Mycoplasma mycoides* de 901 a 473 genes identificaron una clase de genes «cuasiesenciales» que parecen prescindibles de forma aislada, pero que son necesarios para un crecimiento saludable (C. A. Hutchison III *et al.*, *Science* 351, eaad6253; 2016).
En segundo lugar, las células con genomas mínimos podrían ser útiles en biomedicina; por ejemplo, para mejorar las terapias con células T de receptor de antígeno quimérico (CAR). Gran parte del genoma supone un riesgo: puede promover la expresión génica no deseada, entre otros peligros. Los genomas mínimos reducen tales riesgos.
En tercer lugar, los genomas más pequeños son más baratos y fáciles de sintetizar que los más grandes. Esto beneficiaría tanto al proyecto inicial como a cualquier trabajo que se base en él.
Los críticos podrían argumentar que resulta difícil determinar si un genoma reescrito es verdaderamente mínimo. Pero incluso si solo funciona en una línea celular o bajo condiciones de cultivo específicas, seguiría siendo útil. Algunos podrían tener, con razón, preocupaciones éticas. Los métodos utilizados para escribir un genoma humano sintético podrían utilizarse también para escribir genomas de patógenos, por ejemplo.
Una gobernanza proactiva será clave. Hay precedentes de los que aprender. Los investigadores establecieron voluntariamente normas de seguridad para el ADN recombinante en la conferencia de Asilomar de 1975. Asimismo, el programa ELSI del Proyecto del Genoma Humano financió estudios éticos y jurídicos paralelamente a la investigación genética. Podría establecerse un comité de supervisión —integrado por científicos, especialistas en ética y miembros del público, y con la facultad de detener la financiación— para orientar qué se construye y qué no.
Dentro de diez años, quiero que un estudiante de posgrado de primer año de biología cuente con la ingeniería a escala genómica como parte de sus herramientas. Me pregunto qué genoma construirían.
Sudarshan Pinglay