Un estudio genómico masivo ha vinculado las mutaciones en un gen específico con una mayor proporción de músculo, niveles reducidos de grasa abdominal y azúcar en sangre, y un menor riesgo de condiciones como la diabetes tipo 2 y enfermedades cardíacas.
El gen, llamado FNIP1, desempeña un papel en el metabolismo celular y en cómo las células detectan y responden a ciertos nutrientes. Solo aproximadamente una de cada 7,000 personas cuyos genomas fueron secuenciados en el estudio portaba una de las variantes de FNIP1 recién identificadas vinculadas a beneficios para la salud, informan los investigadores hoy en Nature.
Pero para la gran mayoría de las personas que carecen de esas variantes, los hallazgos ofrecen más que una razón para la envidia: revelan un posible objetivo para medicamentos que podrían algún día reproducir alguna de las aparente protección de las variantes contra las enfermedades cardiometabólicas, un conjunto de condiciones interconectadas que incluye accidente cerebrovascular, diabetes, infarto de miocardio y algunas formas de enfermedad hepática.
Estas enfermedades «son la principal causa de muerte en el mundo, y tienen una base genética fuerte», dice Luca Lotta, un genetista humano en el Regeneron Genetics Center en Tarrytown, Nueva York, y coautor del estudio.
Un millón de genomas
Para entender los mecanismos detrás de estas enfermedades, Lotta y su equipo utilizaron secuenciación avanzada de ADN para analizar los genomas de más de un millón de personas de diversos orígenes en tres continentes. Los investigadores luego buscaron variantes genéticas vinculadas a cambios en un biomarcador sanguíneo llamado la relación TG:HDL: la relación entre los niveles de grasas llamadas triglicéridos y los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol, a veces llamado ‘colesterol bueno’. «Cuanto mayor sea esta proporción, mayor será el riesgo de enfermedad metabólica,» dice Lotta.
Las variantes destacaron en un gen: FNIP1. Las personas que portan ciertas mutaciones que desactivan una de las dos copias de este gen en el cuerpo tenían un metabolismo notablemente más saludable que la población general, incluyendo, en promedio, un 60% menos de riesgo de enfermedad cardiometabólica.
Los investigadores siguieron las pistas genéticas silenciando FNIP1 y genes relacionados en células hepáticas humanas, lo que llevó a un aumento en la expresión de genes involucrados en la descomposición de lípidos. Luego hicieron lo mismo en ratones para probar si eso podría prevenir la enfermedad, y sí lo hizo.
«La gente solía asumir que estas grandes enfermedades comunes son impulsadas por variantes genéticas comunes,» dice Sadaf Farooqi, una clínica e investigadora del metabolismo en la Universidad de Cambridge, Reino Unido. «Pero en realidad son las variantes raras las que nos están indicando las vías biológicas que deben alterarse para aumentar o disminuir el riesgo de enfermedad.» Los hallazgos, dice ella, son «un ejemplo del poder del descubrimiento genético a gran escala».
Gen ahorrador
¿Por qué la evolución favorecería a un gen que parece aumentar el riesgo de enfermedad? «Durante milenios, los humanos vivieron en un entorno con escasez de calorías, donde cada caloría contaba,» dice Lotta. «Vías como esta ayudaban al cuerpo a reservar calorías para un día lluvioso, una especie de freno metabólico que le decía al cuerpo: ‘No quemes demasiada grasa, podrías quedarte sin energía.'» Pero ahora vivimos en un entorno rico en calorías. Nuestros genomas no han cambiado mucho, pero nuestro entorno sí lo ha hecho, dice él. «Entonces, hay una desajuste.»
Las variantes beneficiosas esencialmente liberan ese freno en el metabolismo, lo que activa la maquinaria de quema de grasa del cuerpo. Sin embargo, el equipo no observó grandes diferencias en el peso corporal entre los participantes que tenían la variante y los que no. En el mundo real, señala Lotta, los portadores podrían simplemente comer más para compensar su mayor gasto energético.
Se necesita más trabajo para confirmar el vínculo, pero el equipo espera que los hallazgos puedan eventualmente allanar el camino para medicamentos que repliquen los efectos protectores de las variantes. También se debe tener cuidado para evitar eliminar los genes en todo el cuerpo: tener las mutaciones en ambas copias del gen, en lugar de solo en una, puede causar enfermedades cardíacas graves y disfunción inmunológica. Podría ser posible eludir esa preocupación dirigiendo el medicamento solo a las células del hígado, dice Lotta.
Kari North, epidemióloga genética en la Escuela de Salud Pública UTHealth Houston en Brownsville, Texas, dice que debido a que los investigadores estudiaron poblaciones diversas, pudieron encontrar variantes que de otro modo no habrían encontrado “si solo hubieran mirado a los estadounidenses blancos”. Ella añade: «Estudiaron a un millón de personas para encontrar esta variante muy, muy rara.» Y está revelando una biología que puede ser valiosa para millones y millones de personas en todo el mundo.
Lynne Peeples