El índice PS4 mide cuatro proteínas circulantes y ordena a los pacientes según su riesgo de morir por tumores o enfermedad cardiovascular. El trabajo se publicó en Gut, de la Sociedad Británica de Gastroenterología, y se validó con datos de unas 500.000 personas seguidas durante más de quince años. Fue desarrollado por investigadores del CONICET.
La esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica —MASLD por su sigla en inglés, hígado graso en la conversación cotidiana— alcanza a alrededor del 30 por ciento de la población adulta mundial. En Argentina, las estimaciones de la comunidad hepatológica ubican la prevalencia entre el 25 y el 30 por ciento, y la condición ya es la segunda causa de trasplante de hígado en el país. No duele, no da síntomas en sus etapas iniciales y se detecta, cuando se detecta, de casualidad.
Un equipo del CONICET acaba de publicar en Gut un trabajo que cambia la forma de mirarla. Silvia Sookoian y Carlos Pirola, investigadores del Centro de Investigación Traslacional en Salud (CENITRES) de la Universidad Maimónides, junto a Luis Diambra, del Centro de Endocrinología Experimental y Aplicada (CENEXA, CONICET-UNLP), demostraron que el hígado graso no es una entidad única sino un conjunto de subtipos moleculares con trayectorias clínicas distintas. Y desarrollaron una herramienta de análisis de sangre para distinguirlos.
Una enfermedad, varias enfermedades
El punto de partida es una crítica al método vigente. «Históricamente, la esteatosis hepática se evaluaba en el consultorio únicamente midiendo el daño local, como la cantidad de grasa depositada o la magnitud de la fibrosis del hígado», explica Sookoian, médica egresada de la Facultad de Medicina de la UBA y decana de la Facultad de Ciencias de la Salud de la UMAI. «Nuestra investigación demuestra que esta enfermedad tiene subtipos o clases con manifestaciones en otros órganos, que impactan en el sistema cardiovascular y aumentan el riesgo de cáncer, entre otras afecciones.»
La consecuencia práctica es que dos pacientes con la misma ecografía pueden tener pronósticos incomparables. Uno puede convivir con la condición sin consecuencias mayores; el otro está en curso hacia una complicación oncológica o cardiológica que nadie está buscando porque la atención está puesta en el hígado.
Para probarlo, el equipo trabajó con proteómica —una técnica que mide simultáneamente miles de proteínas en sangre— y cruzó esos perfiles con historias clínicas y de laboratorio del UK Biobank, la base de datos médica británica que reúne información de unas 500.000 personas. El seguimiento longitudinal supera los quince años. «Demostramos que los subtipos clínicos y moleculares más agresivos registran tasas de mortalidad elevadas, impulsadas predominantemente por tumores y patologías del corazón», señala Pirola.
Cuatro proteínas en lugar de una imagen
De ese análisis surgió el índice PS4, construido sobre los niveles en sangre de cuatro proteínas específicas: FTCD, ADGRG1, FABP1 y GAST. La diferencia con los índices tradicionales no es de precisión sino de naturaleza.
«Mientras que los métodos tradicionales miden características pasadas y estáticas, el PS4 funciona como un informador biológico dinámico que mide el estrés metabólico, el tráfico de células inmunes y la integridad vascular», subraya Pirola. En las comparaciones directas, el índice superó a las herramientas de uso corriente y mantuvo su capacidad predictiva al ser validado en una población de origen distinto al de la cohorte original.
El dato que obliga a rehacer los modelos
El hallazgo con mayor potencial de impacto clínico inmediato es el dimorfismo sexual. Dentro de los subgrupos de alto riesgo, la fibrosis hepática avanzada apareció en el 50 por ciento de las mujeres frente al 20 por ciento de los hombres. Más aún: el análisis estadístico identificó un grupo de alto riesgo integrado exclusivamente por mujeres, donde la prevalencia de fibrosis hepática llegó al 15 por ciento.
«Obliga a replantear los modelos pronósticos con una perspectiva de sexo biológico obligatoria», plantea Pirola. Dicho de otro modo: los algoritmos que hoy se usan en el consultorio para estimar riesgo hepático están construidos sobre un promedio que subestima sistemáticamente a la mitad de los pacientes.
Qué significa acá
Argentina llega a este trabajo con un problema de salud pública ya instalado. La Cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo —la última disponible, de 2018— midió exceso de peso en el 66,1 por ciento de la población adulta con mediciones objetivas, no autorreporte. Sobrepeso, obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión y dislipidemia son, exactamente, el terreno donde crece el hígado graso.
Una herramienta que estratifique riesgo a partir de un análisis de sangre tiene, en ese contexto, un valor distinto al que tendría en un sistema de salud con acceso amplio a elastografía o biopsia. El camino desde un índice validado en investigación hasta un ensayo disponible en un laboratorio de rutina es largo y no está garantizado, pero la lógica del PS4 —cuatro determinaciones proteicas en lugar de un estudio por imágenes— es la de una tecnología potencialmente escalable.
La infraestructura que falta
Hay un dato de este trabajo que merece leerse aparte. La capacidad analítica es argentina: la hipótesis, el diseño estadístico, la construcción del índice. Los datos son británicos. Sookoian, Pirola y Diambra necesitaron medio millón de personas seguidas durante quince años para demostrar lo que demostraron, y esa infraestructura solo existe en unos pocos países que decidieron construirla y sostenerla en el tiempo.
Argentina no tiene un biobanco poblacional de esa escala. Tampoco tiene, desde 2018, una nueva edición de la ENFR. La consecuencia es concreta y se ve en este mismo paper: investigadores formados con financiamiento público local producen conocimiento de primer nivel sobre poblaciones ajenas, porque no hay una base propia sobre la cual hacerlo. El hallazgo del dimorfismo sexual, por caso, se validó en mujeres británicas. Que aplique con la misma magnitud a la población argentina es una hipótesis razonable, pero sigue siendo una hipótesis.