Durante décadas, muchos científicos han pensado que un solo tipo de célula madre da origen a todo el cerebro. Pero los experimentos ahora desafían esa imagen fundamental, proporcionando evidencia de que se necesitan no una, sino dos variedades de células progenitoras para formar el órgano complejo.Mini-colón y ‘organoides’ de cerebro arrojan luz sobre el cáncer y otras enfermedades
La investigación sugiere que un tipo de célula precursora forma el segmento llamado rombencéfalo, que es crucial para funciones básicas como el latido del corazón y la respiración. Un segundo tipo de célula precursora, mientras tanto, genera dos estructuras: el cerebro anterior, un jugador central en funciones de orden superior como el razonamiento y la planificación, y el mesencéfalo. El trabajo fue publicado hoy en Nature Neuroscience.
«El cerebro es un órgano,» dice el coautor del estudio Kyle Loh, un biólogo del desarrollo en la Universidad de Stanford en California. «Pero está construido en dos partes diferentes que se conectan y trabajan juntas.»
No todos están de acuerdo con la conclusión del estudio de que el cerebro desciende de dos poblaciones celulares que no se mezclan. Pero el trabajo recibe amplios elogios por un aspecto: los autores encontraron una manera eficiente de inducir a las células madre a convertirse en células motoras del rombencéfalo, que ayudan a controlar movimientos como la deglución. Eso podría ayudar en la investigación de enfermedades que afectan estas células, incluidas condiciones neurodegenerativas debilitantes como la enfermedad de las motoneuronas, también conocida como esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Destino inevitable
Investigaciones anteriores en embriones de ratón identificaron un gen característico que se expresa ampliamente en las células precursoras del cerebro. Otros trabajos identificaron un gen expresado en células precursoras destinadas a formar la parte frontal del cerebro y un gen separado expresado en células destinadas a formar la parte posterior. Sin embargo, seguía sin estar claro si estas poblaciones distintas estaban estrictamente comprometidas con las regiones cerebrales para las que estaban marcadas.El primer atlas de desarrollo cerebral muestra cómo las células madre se convierten en neuronas.
Para profundizar en la comprensión de los orígenes embrionarios de las células del rombencéfalo, Loh y su equipo utilizaron tinción de tejidos y secuenciación de ARN para examinar de cerca los embriones de ratón 7.5 días después de la concepción. Por supuesto, ya podían ver dos grupos mutuamente excluyentes de células progenitoras del cerebro. Luego, los científicos utilizaron marcadores fluorescentes rojos para etiquetar las células precursoras del cerebro que expresan el gen de la parte posterior del cerebro y rastrear dónde terminaban esas células en el cerebro maduro. «La mitad trasera del cerebro era roja, pero no la parte delantera,» dice Loh.
El equipo realizó experimentos separados en células humanas llamadas células madre pluripotentes, que pueden desarrollarse en casi todos los tipos de tejido adulto. Los investigadores indujeron a estas células a transformarse en los dos tipos tempranos de células cerebrales. Luego expusieron las células a señales químicas para probar si ya estaban destinadas a destinos específicos en el cerebro. Un tipo de célula maduró fácilmente cuando se le dio la señal para formar el cerebro anterior y el mesencéfalo. Pero cuando se les dio la señal para formar el cerebro posterior, se negaron a progresar, dice Loh. Los resultados sugirieron que los destinos de las células estaban fijados.
Cerebro de gusano
Finalmente, los investigadores buscaron los progenitores duales en una amplia gama de especies, desde monos hasta pollos y peces cebra (Dano rario). Encontraron las dos variedades de precursores cerebrales en todas partes donde miraron, incluso en Saccoglossus kowalevskii, un tipo de invertebrado marino llamado gusano de bellota. Eso asombra a Loh. El último ancestro compartido por los humanos y los gusanos de piña, señala, vivió «hace más de 500 millones de años, antes del supercontinente Pangea.» Sin embargo, su embrión en desarrollo se parecía exactamente al embrión de ratón.Los mini modelos del cerebro humano están revelando cómo se forma este complejo órgano.
Las pistas sobre este sistema de doble origen podrían encontrarse en las medusas, cuyo árbol evolutivo se separó del de Homo sapiens mucho antes que el del gusano de manzana. Muchas especies de medusas tienen dos sistemas nerviosos separados, y Loh especula que, en la rama que incluye a los humanos, la evolución podría haber tomado un par similar de sistemas y esencialmente los habría unido en algo que parece un cerebro integrado.
«Este es un programa antiguo,» coincide Alex Pollen, un neurobiólogo de la Universidad de California, San Francisco. Él dice que es difícil descartar la existencia de un único progenitor del cerebro que aparece solo brevemente y da origen a los precursores duales reportados en el último artículo. Aun así, dice, los autores «encuentran muy buenas pruebas» de que las células siguen dos caminos separados para formar el cerebro.
Pero Cecilia Moens, una bióloga del desarrollo en el Centro de Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington, no está convencida de que el destino de las células progenitoras esté sellado. «Sabemos que los destinos se especifican temprano y no tienden a cambiar una vez establecidos,» dice ella. Pero las células pueden convertirse entre los dos destinos, «siempre que sea por un período de tiempo limitado», dice. Ella observa ese cambio todo el tiempo en su propio laboratorio, dice.
Cultivando neuronas y esperanza
Los resultados podrían ayudar en la búsqueda de tratamientos para enfermedades neurodegenerativas como la ELA y la atrofia muscular espinal (AME), una de las principales causas genéticas de mortalidad infantil. En los cerebros de las personas con estas enfermedades, ciertas neuronas en el rombencéfalo se degeneran. Pero crear estas neuronas en un plato de Petri para estudiarlas «no ha sido fácil de hacer», dice Moens.
Al aprender más sobre el mapa de desarrollo temprano, Loh y su equipo pudieron identificar las moléculas de señalización específicas necesarias para producir los dos tipos de células progenitoras. Luego, lograron cultivar con éxito células madre en grandes cantidades de neuronas humanas del rombencéfalo, que el equipo espera que puedan ser utilizadas para identificar tratamientos para la AME: «Hay una gran necesidad no satisfecha,» dice Loh.
Lynne Peeples