Los investigadores han producido el mapa más grande hasta la fecha de la actividad génica en la corteza prefrontal humana, un área del cerebro que apoya la planificación, la toma de decisiones y la regulación del comportamiento y las emociones. El mapa histórico se basa en datos de secuenciación de más de seis millones de células individuales de casi 1,500 personas para informar el estudio de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas con un detalle sin precedentes.
La investigación se publicó hoy en una colección de ocho estudios, incluyendo tres artículos en Nature.
«La escala de este proyecto y la cantidad de trabajo requerida para ensamblarlo son genuinamente impresionantes,» dice Zhichao Miao, un biólogo computacional en el Laboratorio Nacional de Guangzhou en China, quien no estuvo involucrado en el trabajo. «Los estudios de células individuales del cerebro humano han estado tradicionalmente limitados a un número relativamente pequeño de individuos.» Empujarnos hacia un escenario a escala poblacional cambia el tipo de preguntas que podemos hacer.
Centro de planificación cerebral
Panos Roussos, el director del Centro de Neurogenómica de Enfermedades de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, y coautor de los ocho artículos, dice que el trabajo es la culminación de un esfuerzo masivo que comenzó en 2019. El Consorcio PsychAD, una asociación financiada por los NIH entre varias instituciones de EE. UU., se estableció con el objetivo de conectar la variación genética, el envejecimiento y la enfermedad con cambios en células cerebrales específicas.
El grupo se centró en la corteza prefrontal, dice Roussos, debido a su papel crucial en la memoria de trabajo y la «función ejecutiva», procesos de alto nivel que dirigen la planificación, el enfoque y la multitarea. Las alteraciones en una subregión específica llamada corteza prefrontal dorsolateral, añade Roussos, están implicadas en varios trastornos psiquiátricos y tipos de demencia.
Para construir sus mapas, el equipo estudió tejido de casi 1,500 personas cuyos cerebros fueron donados a la ciencia después de su muerte. Los donantes iban desde bebés hasta una persona de 108 años, tenían ascendencias diversas e incluían tanto controles neurotípicos como personas diagnosticadas con uno de los ocho trastornos cerebrales: enfermedad de Alzheimer; demencia con cuerpos de Lewy; enfermedad de Parkinson; demencia vascular; tauopatía; demencia frontotemporal; esquizofrenia; o trastorno bipolar.
Los investigadores realizaron un tipo de análisis llamado secuenciación de ARN de una sola célula, que detalla los transcritos de ARN activos en una célula individual en el momento en que se toma la muestra. Esto les da a los científicos una visión extremadamente detallada del estado y la función de una célula.
Usando este análisis de células individuales, el equipo registró la actividad genética en más de 6.3 millones de células cerebrales individuales, incluidas las neuronas —que llevan mensajes eléctricos—, las células inmunitarias y las células vasculares.
«Estudiar la misma región bajo diferentes condiciones permite comparaciones más consistentes y ayuda a conectar nuestros resultados con estudios genéticos y moleculares existentes,» dice Roussos. «Esta es una ventana importante hacia las enfermedades del cerebro, pero se necesitarán regiones adicionales para entender el panorama completo.»
Proyecto de remodelación
Para empezar, los investigadores realizaron un estudio fundamental que investigaba cómo cambia el córtex prefrontal dorsolateral humano a lo largo de la vida de una persona, utilizando cerebros sanos recolectados de personas de menos de un año hasta 97 años. El equipo identificó tres fases distintas del desarrollo cortical: una fase de remodelación rápida durante la primera etapa de la vida, estabilidad durante el período de la mediana edad (desde los 24 años en adelante) y una segunda fase de remodelación que comienza alrededor de los 65 años. Diferentes tipos de células mostraron patrones distintos de actividad génica, incluyendo cambios vinculados al desarrollo cerebral en la primera etapa de la vida y cambios en la etapa tardía relacionados con tipos de células involucradas en la actividad inmune, respuestas al estrés y los ritmos circadianos diarios del cerebro.
A partir de ahí, el equipo comenzó a investigar los cambios cerebrales asociados con enfermedades. Sus resultados muestran que, aunque los trastornos neurológicos se manifiestan de maneras únicas, muchos comparten características moleculares entre sí, similitudes que son invisibles cuando los científicos carecen de la capacidad para estudiar cada tipo de célula individualmente.
Por ejemplo, cuando el equipo agrupó datos de varios tipos de células, no encontraron anomalías compartidas en la actividad génica entre las personas que tenían Alzheimer y los individuos que tenían Parkinson. Pero cuando examinaron específicamente la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, identificaron 47 vías genéticas compartidas que están alteradas en ambas condiciones. Análisis similares identificaron diferencias genéticas presentes en los ocho trastornos pero no en cerebros neurotípicos, así como alteraciones vinculadas solo a las condiciones relacionadas con la demencia.
Separando los síntomas
El trabajo también investigó en profundidad enfermedades particulares, notablemente la enfermedad de Alzheimer, un trastorno cerebral progresivo que afecta la memoria y el comportamiento. A través de varios artículos, los investigadores demostraron que el Alzheimer remodela el paisaje celular con el tiempo. El equipo observó una activación de las células inmunitarias en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad, seguida de una pérdida de neuronas. Utilizando marcos impulsados por herramientas de inteligencia artificial, los científicos también pudieron vincular vías moleculares específicas con síntomas conductuales que a menudo acompañan al Alzheimer, como la depresión y la agitación, informan los autores en Nature Medicine.
Roussos dice que los datos traen los inicios de la medicina de precisión al estudio del Alzheimer y otros trastornos similares. El equipo rastreó los cambios moleculares de la enfermedad a lo largo del tiempo en individuos con distintos factores de riesgo genéticos, lo que permitió a los autores ir más allá de las firmas promedio de la enfermedad y hacia algo más específico, informan en Nature Communications.
El viaje desde el laboratorio hasta la clínica aún está en sus primeras etapas, pero el proyecto ha hecho que todos sus datos estén disponibles públicamente, junto con varios flujos de análisis que el equipo desarrolló para desglosar la información. El mapa probablemente acelerará el ritmo de los descubrimientos en el campo, según Mark Cookson, un biólogo celular del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento en Bethesda, Maryland. «En general, este es un conjunto emocionante de artículos que representa un recurso sustancial para el campo,» dice. «Sin duda, estaremos descargando los datos nosotros mismos y compilándolos con nuestros propios conjuntos de datos.»
Amanda Heidt
