Una publicación de la Universidad de San Martín resume dónde y quién está desarrollando las diez vacunas en fase III reconocidas por la OMS. La hemos actualizado y completado en AgendAR. Repasamos qué tecnología usan, sobre cuántos voluntarios se están probando y los distintos vínculos con nuestro país, cuando los hay.
La fórmula más conocida en Argentina es la de Pfizer: fue la primera en ensayarse en suelo nacional. Entre los 43.000 voluntarios sanos sujetos a testeo en varios países hay algunos miles argentinos, concretamente bajo el cuidado del Hospital Militar Central.
Pfizer debió interrumpir las pruebas por algún episodio de complicaciones clínicas. Éstas son típicas de cualquier fase III: entre decenas de miles de personas seguidas durante casi un año, es inevitable que alguna se enferme. Lo que hay se saber es si la enfermedad la causó la vacuna.
En los enormes grupos de una fase III hay una rama activa, los pacientes que se vacunan con la fórmula real, y otra pasiva, o «grupo control», los que reciben placebos. La ubicación de cada voluntario en una u otra rama se decide al azar y en forma secreta: ni el sujeto ni el «staff» clínico saben si les inyectaron la vacuna en serio o una solución salina. Eso elimina todo efecto psicológico en la comparación que sigue.
En un caso como el presente, de intensa transmisión viral comunitaria en casi todos lados, en pocos meses hay, inevitablemente, centenares de contagios entre los voluntarios. Ahí es cuando el grupo de médicos que dirige el experimento levanta parcialmente el anonimato, y se ve en qué grupo estaba cada enfermo.
Una vacuna perfecta (algo que no existe) daría -por ejemplo- 150 contagiados en el grupo control y ninguno en el grupo de vacunados, lo que daría un 100% de eficacia. Jamás se llega a esos valores ni con las mejores vacunas, esto es sólo una explicación metodológica y de caso límite de cómo funciona un estudio aleatorizado y «a doble ciego». Con una diferencia tan grande y clara de rendimiento entre ambas ramas, el comité de ética levanta el anonimato de todos los voluntarios, y los del grupo control reciben la vacuna real.
Luego siguen la publicación de resultados en revistas de medicina clínica o de infectología con comité de referato (especialistas que estudian previamente el artículo), la presentación de los documentos a las autoridades regulatorias, y si todo está bien, el licenciamiento. Recién entonces se inicia la fabricación masiva de la vacuna y su distribución. Pero hoy en día, con el apuro generado por la parálisis económica de todo el planeta, todo este procedimiento de fase III está acelerado, y en algunos casos, eliminado.
En el caso de la vacuna de Pfizer, como se pudo descartar que el episodio clínico hubiera sido causado por la vacuna (el enfermo estaba en el grupo control) se retornó inmediatamente al testeo. Ésta es una fórmula sumamente experimental: una de las 3 primeras vacunas a ARN mensajero (mRNA) de la historia, y una de las 2 de este tipo tan avanzado que cursa la fase III.
La otra vacuna a mRNA es la de Moderna, una firma bostoniana muy distinta de la vieja y poderosa farmacéutica Pfizer: fue fundada en ocasión de esta pandemia, y alrededor de un único producto, su vacuna… y también de una ayudita de U$ 1.600 millones del programa «Warp Speed» del gobierno de los EEUU.
Es un misterio que una empresa sin antecedentes o capitales, como Moderna, recibiera semejante regalo del tesoro público, y máxime con una fórmula no sólo audaz sino de muy difícil logística: las vacunas a mRNA no resisten las temperaturas ambientes: deben distribuirse a 80 grados Celsius bajo cero, y descongelarse sólo para el acto vacunatorio. Por algo, aquí el único centro de testeo de la vacuna a mRNA de Pfizer es un único hospital muy bien equipado, como el Militar Central.
Pfizer acaba de fabricar una noticia excelente para sus accionistas al anunciar que su vacuna tiene al menos un 90% de efectividad. Llegó a ese número tras investigar 92 casos de voluntarios que se contagiaron de Covid19. El comité de seguimiento de la firma comprobó que los infectados eran casi todos integrantes del grupo placebo, la rama del estudio de doble ciego a la que se le inyecta solución salina sin que ellos o los médicos «de campo» lo sepan, y no tuvo más remedio que anunciar la buena nueva. Pero las cifras todavía no dan para cantar victoria, de modo que el anonimato no se levanta, Pfizer sigue reclutando algunos voluntarios y el estudio sigue a todo vapor.
En un mundo menos dado a la especulación bursátil, se habrían dado los resultados sólo al llegar a una diferencia significativa e incontestable de contagiados entre una y otra rama en todos los países donde se testea esta vacuna; es decir, con el estudio terminado. Esto de dar a publicidad resultados parciales, aunque sean muy buenos, sirve para otras cosas: básicamente pegarle una subida gloriosa al paquete accionario, vender esas acciones bien caras, esperar que vayan bajando o -mejor aún- caigan de golpe si el estudio se vuelve a frenar por alguna complicación clínica de un voluntario, y entonces recomprarlas a precio desinflado. Con este tipo de manganetas de fase III, las farmacológicas hacen fortunas.
De todos modos, el gobierno estadounidense se ha comprometido a comprar toda vacuna que muestre sólo un 50% de efectividad. Y no es poco: la efectividad de las fórmulas antigripales que se inyectan al comenzar cada otoño oscila entre el 40 y el 60%. Con las vacunas antigripales no se apunta tanto a impedir la gripe como a frenar su empeoramiento hacia la neumonía. Tener algo así contra el Covid19 sería mucho mejor que la indefensión actual.
La buena noticia en relación a Pfizer es que probablemente cuando se termine formalmente el estudio, la tendencia estadística se haya logrado mantener hasta el final. En suma, que casi todos los que se enfermaron estén en el grupo control, el que fue inyectado con solución salina. La efectividad entonces ya será nítida y medible en números definitivos y duros, capaces de resistir la crítica biliosa de un comité de referato escéptico. Por esas leyes de la estadística, incluso en un estudio gigantesco como éste la certeza llegue con quizás menos de 200 infectados, siempre que queden bastante bien agrupados en el grupo control.
Lo que justifica el optimismo mundial con los resultados parciales de Pfizer es un poco parecido a la matemática electoral: las diferencias entre la rama activa y la de control están cerca de ese «punto dulce», ese número mágico donde las estadísticas flipan, las tendencias se vuelven claras y los finales, previsibles. Blanco sobre negro, parece que esta formula tendrá una efectividad bastante superior a las de las vacunas antigripales.
El Reino Unido y Rusia tienen, cada uno, sólo una vacuna propia en Fase III con reconocimiento de la OMS. Ambas gozan una prensa fenomenal, sin embargo, al menos en estas pampas. La de AstraZeneca, llamada también Oxford y ChAdOx se acordó que fuera producida masivamente en Argentina para toda la región por en el laboratorio argentino mAbxience, del grupo farmacológico Elea, perteneciente a su vez a la familia Sigman. Se testea sobre más de 40.000 voluntarios en el mundo, y 3000 de ellos son argentinos. El experimento lo supervisa la Fundación Huésped. El raro nombre ChAdOx sintetiza la tecnología y la autoría: es un acrónimo de «Chimpanzee Adenovirus Oxford».
Casi todos los desarrolladores de vacunas avanzadas usaron algún adenovirus del resfrío humano como «carrier» del antígeno favorito de los laboratorios (el Spike). La originalidad de la Universidad de Oxford estuvo en emplear un adenovirus del resfrío de los chimpancés: se supone que el sistema inmune humano no lo reconocerá, y por ende no lo combatirá. Nadie quiere que las defensas inmunes del inyectado liquiden la vacuna.
Donde a los oxonianos les faltó originalidad fue en su elección del antígeno Spike, y sólo del antígeno Spike, para suscitar una reacción inmune. Los caciques de Planeta Big Pharma apuestan casi todos a que el Spike, con su estructura esteroquímica actual, es tan importante para el SARS CoV2 y tan determinante de la facilidad de su contagio, que seguirá químicamente invariable durante el tiempo que dure la pandemia. Y eso será así aunque todo el resto del virus sea muy propenso a mutaciones. A eso apuestan.
Y esa apuesta unicista tal vez ya haya fallado: hay un SARS CoV2 salido de las granjas de cría de visones de Dinamarca. Ese virus mutante ya contagió al menos a 12 cuidadores, y tiene un Spike distinto, que no es reconocido «in vitro» por los anticuerpos anti-Spike más comunes.
Ante esto, la premier danesa, Mette Frederiksen, socialdemócrata, ordenó una política de tierra arrasada: en Jutlandia se están matando 15 millones de visones (en el país había 3 veces más visones que personas) y las municipalidades de la región están nuevamente bajo régimen de confinamiento sanitario estricto. Frederiksen ha sido desafiada en los medios por la industria peletera local y el Partido Liberal, porque les importa más que los visones generan la tercera exportación nacional, que la posibilidad de que generen un Covid blindado contra vacunas, mucho más exportable aún. La muy exitosa serie «Borgen», de Netflix, se quedó corta.
Este episodio, interpolado por la realidad en una historia que, como casi todo lo que ocurre este 2020, parece de ficción, tiene final incierto. Si esta cepa mutante del SARS CoV2 logra salir de la península de Jutlandia, estaremos ante un Covid-20 que podría gambetear a lo Maradona casi todas las vacunas basadas en el antígeno Spike (vieja fórmula). Y para mal del mundo, son casi todas las que vienen cruzando las fases II y III.
La Fundación Huésped, además de la ChAdOx de AstraZeneca, también está testeando en Argentina otra vacuna sustantivamente distinta y casi por definición a prueba de este tipo de escapes por mutación. Es la china de Sinopharm. Aquí se puso a prueba sobre un grupo de 3000 voluntarios. Conceptualmente, es una vacuna «cincuentosa», parecida como plataforma a la vieja Salk contra la poliomielitis: se inyecta toda la cápside del virus SARS CoV2, dentro de la cual los genes virales han sido inactivados químicamente.
Su posible desventaja es que, por problemas de control de calidad, salga alguna partida mal inactivada. Esto puede suceder cuando se deba pasar de una producción artesanal a miles de millones de dosis. La ventaja inherente de esta vacuna probablemente compense ese «handicap»: inyectar el virus entero supone no desaprovechar ninguno de los distintos antígenos que lo componen, de modo de generar anticuerpos específicos pero muy diversos apuntados a las proteínas virales Spike, pero también las M, E y N. Es difícil que el SARS CoV2 pueda hacer un escape evolutivo contra un ataque tan múltiple.
Rusia negocia con Argentina la venta de 12,5 millones de unidades de su vacuna Sputnik V, cuya originalidad es que usa dos vectores virales distintos para transportar la misma carga genética: la que codifica el antígeno Spike del SARS CoV2. Se da a doble dosis separada, primero con un «carrier» viral, 3 semanas después, con el otro. Como en ambos casos se emplean virus muy comunes del resfrío humano, pueden generar resistencia inmunológica contra la vacuna. Por eso, con esa filosofía militar rusa según la cual siempre hay algo cualitativo en lo cuantitativo, se usan dos vectores virales: alguno va a funcionar.
Probablemente apostando a repetir el golpe bursátil de Pfizer, las autoridades rusas hoy se arrogaron un 92% de efectividad tras analizar… 20 contagios. Estadísticamente, eso es un chiste malo. Observación poco generosa pero incontestable, sin importar si la vacuna después termina siendo la mejor del mundo, o la peor, o simplemente otra más.
Tanto la vacuna Sputnik V como la de AstraZeneca se están probando en aproximadamente la misma cantidad de voluntarios: 40 mil personas, de acuerdo a la OMS. Pero los rusos iniciaron campañas masivas con sus productos tras un simple estudio observacional de fase II, es decir sin grupo control, sin doble ciego, y de apenas 72 casos. Cuando Putin empezó a vacunar a los militares, los médicos y el cuerpo docente de su país, ni siquiera se había iniciado el estudio de fase III. Tal vez la Sputnik sea una maravilla, pero por ahora no puede demostrarlo.
En el apuro de la segunda ola de contagios y con el mundo yendo de cabeza al millón y medio de muertos para fin de mes, el de Argentina no es el único gobierno indiferente a la «flojera de papeles» de la fórmula rusa, o la china de Sinopharm. La compra masiva de estas vacunas es un buen medidor de la desesperación mundial de los gobiernos y las personas: se pelean como muchos náufragos por unos pocos salvavidas, sin evidencia definitiva de que estos realmente floten.
Si es por cantidad de voluntarios y diversidad de cortes etarios, laborales y geográficos en esa población, la vacuna más prolija de papeles sin duda será la de la estadounidense Johnson & Johnson, con 60 mil personas en 10 países. La de J&J es una fórmula desarrollada por Janssen (que en danés, curiosamente, significa «Johnson»). Janssen es uno de los muchos laboratorios multinacionales medianos que compró el grupo J&J, y para sorpresa de nadie, su vacuna consta… sí, adivinó, de un adenovirus del resfrío como carrier, y adentro el consabido conjunto génico que codifica el antígeno Spike.
Este combo tan repetido por parte de los laboratorios grandes deriva del reaprovechamiento de plataformas vacunatorias pensadas hace pocos años para otras enfermedades. Algunas ya estaban desarrolladas o a medio desarrollar. La plataforma adenoviral de Johnson & Johnson, por ejemplo, se estaba testeando en fase III simultáneamente contra distintos patógenos: el virus del Ebola y el del Zika.
Lo de las multinacionales farmacológicas es como cambiar el calibre y la bala de una misma arma para cazar diferentes bichos a medida que se presentan. Amén de la obvia economía en investigación, desarrollo y tiempo de llegada a un producto, en algunos casos las agencias regulatorias ya casi le tienen simpatía a ciertos adenovirus licenciados como vectores para otras enfermedades en distintas partes del mundo. Vienen «bien de papeles», como dicen en Avellaneda. Y nada tranquiliza a un regulador en un país chico como la aprobación previa de una agencia regulatoria grande.
Johnson & Johnson ayer empezaron a reclutar argentinos para una fase III local, bajo la vigilancia del grupo Stamboulian, hoy especializado en diagnóstico clínico y de complejidad, pero cuyo origen en los años ’80 fue la infectología.
En el último lugar de la lista de la fase III estaría la vacuna BCG contra la tuberculosis, testeada en Australia por el magnate de las comunicaciones Rupert Murdoch. La BCG tiene más de un siglo de existencia, ha sido fundamental para combatir esta enfermedad pulmonar, y aunque que según la OMS dice que no mostró eficacia alguna contra el Covid 19 en fases I y II, la fórmula sigue generando esperanzas porque actúa como un estimulante general e inespecífico de la inmunidad humana. A veces se ha suministrado para reforzar el efecto de vacunas terapéuticas oncológicas, por ejemplo.
Murdoch es el propietario -entre otras joyas- de Fox News. Esa cadena todavía explica que esta pandemia no existe. Con su inefectivo intento con la BCG, el magnate habrá tratado de ayudar al Homo sapiens al menos una vez, aunque según los resultados, no es lo suyo. A esa otra especie, el SARS CoV2, ya le dio ayuda de sobra.
Las tecnologías que usan
Las tecnologías de las diez vacunas en Fase III son cuatro:
- Virus inactivado,
- Adenovirus como carrier de los genes que codifican el antígeno Spike,
- Distintas proteínas virales del SARS CoV2 fabricadas en células genéticamente modificadas para ello,
- ARN mensajero.
LA MAYORÍA REQUIERE LA APLICACIÓN DE DOS DOSIS
Las diez vacunas más cercanas al licenciamiento (por derecha, con estudios de doble ciego, o «por la fuerza de las cosas», como en los casos ruso y chino) vienen de laboratorios públicos o de farmacológicas privadas. Pero lo típico es que los estudios están fogoneados por dinero estatal, como los fondos «Warp Speed» estadounidenses, o por compromisos de compra formales de distintos estados. Estos se aferran no sólo a que los productos muestren calidad, sino a una futura capacidad de fabricación masiva que en más de un caso es conjetural. Pero en todo está el estado, por presencia o por defecto.
Fabricar a escala se vuelve muy conjetural en -por dar un caso- la vacuna Sputnik V. Rusia, con una población bastante menos imponente que su territorio (146 millones de habitantes, y en descenso), nunca fabricó un fármaco o una vacuna para un mercado planetario. Como su Sputnik V ya fue comprada por más de un estado «al borde de un ataque de nervios», ahora los rusos tienen que entregar miles de millones de dosis de algo que, por empezar, jamás elaboraron a ninguna escala en casa.
Como es de usos y costumbres en farmacología, los rusos derivan esa tarea industrial a terceros acostumbrados a fabricar genéricos masivamente y con buenos niveles de calidad: Corea del Sur y la India, en este caso. Ambas repúblicas serán el origen más probable de las redomas rotuladas con el marbete del Instituto Gamaleya. Como ya lo son, desde hace décadas, las redomas de mucha otra medicación avanzada y carísima que se vende en Occidente bajo el sello de multinacionales de renombre, «pero con fabricación deslocalizada».
Planeta Big Pharma es un catálogo de marcas del Atlántico Norte que no podrían vivir sin estas Cenicientas asiáticas desconocidas, que en general, aseguran volumen y calidad. La argentina Biosidus, dedicada a moléculas recombinantes desde los ’80, hizo así no su fama sino su dinero antes de que la comprara en 2018 un fondo de inversión estadounidense. De fronteras para adentro, tenía un prestigio fabuloso. De fronteras para afuera, era una empresa de genéricos: adentro se ganaba el bronce, y afuera el oro. Lamentablemente para nosotros, ya no es argentina.
mAbxience parecía destinada a fabricar anticuerpos monoclonales murinos, como indica su raro nombre en inglés (murine Antibodies, o mAbs). Probablemente tendrían usos oncológicos o de regulación inmunitaria, y sus compradoras serían farmacológicas muy conocidas. Pero llegó la pandemia, los hábiles Sigman dieron un golpe de timón y reconvirtieron esta planta de Garín, provincia de Buenos Aires, en una usina para inundar Sudamérica con la fórmula ChAdOx, con el marbete de AstraZeneca.
El problema de las autoridades regulatorias rusas hoy es cómo harán para controlar la calidad de la Sputnik V en Corea y la India. El nuestro es cómo harán los expertos del ANMAT, la autoridad regulatoria argentina, para monitorear esta febril campaña de fabricación en ambos países asiáticos antes de que las 12,5 millones de dosis comprometidas lleguen a la Argentina. La ley argentina obliga el ANMAT a ello, pero nuestra agencia tiene una estructura bastante escueta.
Nuevamente, este portal subraya que aquí tenemos dos vacunas «cincuentosas», no codificantes, cosa que nos gusta: están dirigidas contra casi todos los antígenos del SARS CoV2. Vienen de dos de nuestras mejores universidades nacionales en biotecnologías: la de San Martín (UNSAM) y la del Litoral (UNL), y son obra de los grupos respectivamente dirigidos por Juliana Cassataro y Claudio Prieto. El rasgo tecnológicamente avanzado y nada cincuentoso de estas «sopas» está en la fabricación de esas proteínas virales en suspensión: se producen en grandes cultivos de células animales genéticamente modificadas para producir moléculas que les son totalmente ajenas.
Este tipo de vacunas es barato, ataca al virus desde todos los frentes moleculares posibles, y se puede escalar fácilmente su producción de artesanal a la de una demanda regional o planetaria. Han tenido financiación del Ministerio de Ciencia, pero están detenidas «en fase cero» (estudios in vitro y con modelos animales). Para que transiten estudios de fase, debería comprometerse con ellas TODO el gobierno. Sería una apuesta a fabricar aquí y a cobrar patentes, en lugar de pagarlas.
Fuente: UNSAM y redacción de AgendAR