martes 19 de enero de 2021 09:36

Jason McLellan, el «padre» de varias de las actuales vacunas contra el Covid-19

Para formular sus vacunas contra el COVID-19, Pfizer, Moderna, Johnson & Johnson y otras compañías están utilizando la versión de la proteína de SARS-CoV-2 tal como se encuentra en el virus. Esta molécula fue diseñada por Jason McLellan, biólogo estructural de la Universidad de Texas en Austin.

En caso de que las vacunas para COVID-19 que están probando actualmente Pfizer/BioNTech, Moderna, Johnson & Johnson y otras compañías farmacéuticas resulten exitosas, Jason McLellan merecerá una parte importante del crédito.

“Siempre fui optimista con el desarrollo de las vacunas contra el COVID-19 y ahora estoy muy entusiasmado de ver que PFIZER y BioNTech reportan una eficacia del 90% y Moderna casi un 95%. Eso es realmente fantástico. Es todo lo que realmente podemos esperar para el desarrollo de una vacuna”, afirma McLellan, profesor asociado de biociencias moleculares en la Universidad de Texas en Austin, en Estados Unidos.

Fue una especie de carrera contra el tiempo. El 10 de enero, investigadores de China publicaron la secuencia del genoma del nuevo virus (SARS-CoV-2). Y durante el mes siguiente, McLellan y su grupo lograron diseñar, estabilizar y determinar la estructura 3D de la proteína spike (S) del nuevo coronavirus antes de que infecte una célula, es decir, en su “conformación de prefusión”. Esta versión de la proteína del coronavirus (utilizada por el patógeno para unirse y entrar en la célula) es en esencia un antígeno de la vacuna fundamental para provocar una respuesta inmune, es decir, la producción de anticuerpos para protegernos de una eventual infección por COVID-19.

McLellan explica cómo el trabajo de su laboratorio allanó el camino para el desarrollo de las vacunas de Pfizer/BioNTech, de Moderna, y de otras compañías para COVID-19.

-¿Cómo pudieron determinar tan rápido la estructura de la proteína Spike del nuevo coronavirus?

McLellan: Lo logramos por varias razones. Una fue nuestra experiencia trabajando desde 2013 con proteínas Spike de otros coronavirus epidémicos, SARS-CoV-1 y MERS-CoV. De hecho, suponíamos que SARS-CoV-2 (el nuevo coronavirus) iba a ser muy similar a SARS-CoV-1, el agente responsable del SARS original. Ya sabíamos cómo hacer frente a este nuevo virus, por lo que trabajamos a contrarreloj para expresar y purificar la proteína Spike. Luego determinamos su estructura con la ayuda de poderosos instrumentos como microscopía electrónica en condiciones criogénicas (cryo-EM) y cristalografía de rayos X.

-¿Por qué es importante obtener información estructural detallada de las proteínas de los patógenos para desarrollar vacunas?

Los métodos más antiguos para desarrollar vacunas no se basaban en la forma 3D de las moléculas aisladas de los patógenos. Los investigadores comenzaban con los patógenos en sí, purificaban el virus o la bacteria causantes de una enfermedad, lo inactivaban con calor o tratamiento químico y luego simplemente lo inyectaban en pacientes. Para muchos patógenos funcionó, pero no para todos. Así que necesitábamos un enfoque más sofisticado que llamamos “diseño de vacunas basado en estructura”.

-¿Cómo funciona este enfoque?

Lo que hacemos es comenzar con la persona en lugar de comenzar con el patógeno. Pensemos en alguien que ha sobrevivido a una enfermedad, por ejemplo, el Ébola o incluso el COVID-19. Primero se debe saber qué hace el sistema inmune para combatir el virus, luego estructurar la información y establecer enfoques para diseñar la parte del virus que puede generar los mejores anticuerpos, los que mejor lo neutralizan. Después se utilizan estas herramientas para el desarrollo de las vacunas. Es un método muy preciso de ingeniería de proteínas con la mejor capacidad inmunogénica.

-¿Por qué es importante que los desarrolladores de la vacuna para COVID-19 utilicen una forma “estabilizada” de la proteína Spike?

Las proteínas Spike se pueden comparar con los Transformers que existen en diferentes “estados”, por ejemplo, un automóvil y un robot. En la superficie del virus, la proteína Spike tiene una determinada conformación, pero cuando se une al receptor de la célula experimenta una gran transformación en su estructura, la molécula se reordena y eso fusiona la membrana viral con la membrana de la célula, y como consecuencia los contenidos del virus ingresan a la célula. Lo que creemos es que el mejor antígeno de vacuna es la forma de la molécula que existe en la superficie del virus (prefusión) porque, en última instancia, las vacunas están tratando de entrenar a nuestro sistema inmunológico para que reconozca el virus o una parte del virus antes de que infecte la célula.

-Muchas compañías parecen haber confiado en eso.

Sí, estamos muy entusiasmados. Pfizer y BioNTech, Moderna, Johnson & Johnson y otras compañías utilizan la forma de Spike que contiene dos mutaciones estabilizadas que desarrolló mi laboratorio.

-¿Es optimista sobre el progreso de los ensayos clínicos de la vacunas?

Sí, es realmente fantástico. Esperábamos que funcionara bien, éramos optimistas basados en nuestras colaboraciones con Barney Graham y su laboratorio en el Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) desde 2013 cuando comenzamos a trabajar juntos con coronavirus. El laboratorio de Graham hizo muchos trabajos iniciales con estudios en animales, por lo que sabíamos que las proteínas Spike estabilizadas podían funcionar bien. Pero ver que también funcionan bien en humanos es muy emocionante.

-¿Imagina vacunas contra COVID-19 “de segunda generación” que puedan ser mejores que las actuales que ahora se ensayan?

Sin duda. Las vacunas de primera generación basadas en nuestra proteína Spike parecen estar funcionando muy bien, pero puede haber espacio para vacunas de segunda generación, mejores y también más baratas de fabricar. De hecho, nuestro laboratorio también realizó el diseño de otra proteína Spike del SARS-CoV-2 que llamamos “Hexapro”, que se expresa diez veces mejor, es más estable e incluso más inmunogénica. Algunas compañías ya la están probando (en animales). La expectativa sería alcanzar una respuesta inmune similar, pero usando una décima parte de ARNm (moléculas en la vacuna con instrucciones para hacer que las células produzcan las proteínas Spike estabilizadas para provocar la respuesta del sistema inmune), por lo que podrían producir diez veces más dosis. Eso sería fantástico. ¡Cualquier mejora que permita pasar de fabricar cien millones de dosis a mil millones de dosis es algo que vale la pena considerar!

-Antes de COVID-19, usted había estado trabajando en una vacuna contra el virus sincicial respiratorio. ¿Cómo se relaciona con las vacunas COVID-19?

En COVID-19, la proteína del coronavirus que se une a la célula huésped es la proteína Spike; en el virus sincicial respiratorio (VSR), la proteína homóloga es la F.  Lo que creamos es una versión estabilizada de esa proteína que está en una vacuna candidata en fase II de ensayos clínicos y se espera iniciar la fase III el próximo año. Es bastante sorprendente pensar que nuestro trabajo con VSR en 2013 tomó siete años para estar cerca de comenzar un ensayo de fase III, y ahora con este nuevo coronavirus, el mismo proceso tomó menos de un año.

-¿Ha establecido o planea establecer colaboraciones con científicos latinoamericanos?

Recientemente, comenzamos una colaboración con Gonzalo de Prat Gay, del Instituto Leloir, en Buenos Aires, para trabajar principalmente con el virus sincicial respiratorio, causante de la bronquiolitis y comprender los complejos proteicos fundamentales que involucran a la enzima ARN polimerasa utilizada para copiar y traducir su genoma. Al igual que otros virus, esta enzima es un objetivo ideal para desarrollar fármacos antivirales. Prat Gay tiene mucha experiencia en el montaje de estos complejos y en cómo manipularlos. Por lo tanto, estamos comenzando a trabajar en colaboración para determinar su estructura de alta resolución, descubrir cómo se unen y funcionan estos medicamentos y así poder producir medicamentos de segunda generación.

-¿Cree que la forma en que los científicos tratan las enfermedades infecciosas cambiará a partir de ahora?

Creo que la respuesta a pandemias de otros coronavirus y virus de la influenza en el futuro será mejor, siempre y cuando tengamos un gran plan de acción para responder muy rápidamente. Lo que sigue es complicado, porque fabricar y distribuir las vacunas puede llevar 6 meses. Seguiremos aprendiendo qué tan rápido podríamos distribuir la vacuna. No sé cuánto ayudará al desarrollo de vacunas “no pandémicas” porque requieren tiempo y gastos. Si hay una idea y se quiere realizar un ensayo clínico de fase I con una fórmula, eso cuesta mucho dinero. Y luego las compañías tienen que esperar y ver los resultados de la fase I y determinar si funciona antes de pasar a la fase II. El proyecto de una vacuna contra el VSR no se ralentizó por la tecnología: las compañías fueron muy cautelosas acerca de iniciar ensayos muy costosos de fase II y fase III, y creo que eso probablemente continuará. En COVID-19, en cambio, las empresas recibieron más de mil millones de dólares por parte del gobierno de Estados Unidos para fabricar muy rápidamente sus vacunas a riesgo: “Simplemente hágalo, y si no funciona, tírelo”. Con suerte, en el futuro podremos investigar ampliamente la genética y los mecanismos de patogenicidad de diferentes patógenos que podrían causar pandemias para que podamos actuar rápidamente desde el primer día, incluso cuando puede ser difícil predecir cuál será el próximo brote importante. Así que tendremos que estudiar diferentes virus, bacterias y parásitos de manera muy amplia para tener dicha información y reaccionar tan rápido como aparezca una nueva amenaza.