Otra vez la ivermectina

En estos días circuló en las redes sociales un artículo publicado en el sitio ZeroHedge junto al siguiente texto: “Pfizer LANZA IVERMECTINA”. Y la publicación, además, agrega: “A partir del lanzamiento de este clon patentado de Ivermectina el tratamiento temprano de covid-19 cambiará Milagrosamente” (sic, con esas mayúsculas y todo).

Esto motivó que la página especializada Chequeado publicase una nota indicando que era un información falsa. Pero ayer Clarín publicó una columna, firmada por el director de Clarín Rural, el ing. Héctor Huergo, en la que da como bueno ese anuncio y reivindica su propia insistencia, que ya dura más de dos años, en que la ivermectina sea reconocida por la comunidad científica como una posible respuesta a la pandemia.

Esa nota de opinión en un medio poderoso hizo que el tema estallara de nuevo en Argentina. Durante horas «ivermectina» fue tendencia en Twitter, y los antivacunas proclamaron que se había demostrado (de nuevo) que estaban en lo cierto, que había un remedio simple y barato para el covid. Y añadieron (también de nuevo) que otra vez quedaba claro que las vacunas solamente un complot maligno de Big Pharma, nombre genérico popular de todas las grandes empresas farmacéuticas.

No pensamos que haya sido la intención de Huergo, pero ha sido uno de los resultados. Por eso queremos contribuir a divulgar la nota de Chequeado, y añadimos e intercalamos algunas observaciones de AgendAR.

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«El nuevo antiviral oral de Pfizer -que está en la última fase del ensayo clínico para determinar si puede prevenir infecciones del coronavirus- no es ivermectina.

La desinformación circuló en Facebook y tuvo más de 17 mil interacciones. Estos datos surgen de la herramienta Crowdtangle, utilizada para medir el impacto de lo que circula en la red social. Además, fue enviada en reiteradas oportunidades al número de WhatsApp de Chequeado (+54 9 11 3679-0690) para ser verificada.

Qué es la ivermectina

La ivermectina es una droga antiparasitaria de amplio uso en medicina humana y veterinaria. Se utiliza en el mercado legal hace más de 40 años, su blanco típico son las infestaciones a piojos o a ácaros de la piel, como lo son respectivamente la pediculosis y la sarna, o a gusanos endoparasitarios tropicales como el de la oncocercasis (llamada «ceguera de los ríos») o la filariasis (o elefantiasis). También es de primera elección en parásitos intestinales muy comunes en Argentina, como los oxiuros o los helmintos.

Como todas estas parasitosis van desde muy molestas a social o físicamene discapacitantes, y afectan a miles de millones de personas, al hacer la suma, la ivermectina es parte del botiquín básico no de la familia, pero sí de la medicina social. Mejor aún, en 4 décadas de uso intenso no ha generado resistencia en ninguno de los parásitos que mata.

Por ello, su descubrimiento en bacterias del suelo y su posterior desarrollo químico como droga (sucedido en 1975) le ganó 40 años después un tardío premio Nóbel a la Medicina a William Campbell y Satoshi Omura. Como medicamento viejo y probado, tiene dosis definidas para casi todo uso, y todavía de tanto en tanto le aparece alguno nuevo. Desgraciadamente, que nos sacara al SARS-CoV2 del cuerpo era pedirle demasiado.

Inevitablemente, se intentó hacer un «repourpousing» (usarla para fines distintos de los muchos que ya tiene): es barata y abundante. La cosa empezó con la publicación de estudios in vitro (en el laboratorio) que indicaron que la ivermectina era un potencial inhibidor de la replicación viral del SARS-CoV-2, el virus que produce la COVID-19.

Como dice el virólogo argentino Fernando Polack, durante la pandemia se empezó a publicar material científico de la peor calidad por falta de «peer review», revisión crítica de pares científicos ajenos a los firmantes. Pero además, cualquier estudio in vitro es algo sumamente preliminar, está lejísimos de poder llegar a ser alguna vez un estudio clínico autorizado, incluso del estudio clínico más simple y observacional, pero con pacientes humanos.

Sin embargo, en la desesperación que causó el retraso y la distribución (todavía mala) de las vacunas, se llenó el mundo de periodistas, blogueros e «influencers» sin kilometraje científico o médico, y para quienes lo que sucede en un platito de Petri y en un organismo complejo es la misma cosa.

También les da igual un virus, algo tan simple como un virus (apenas más una colección de macromoléculas) que un organismo viviente, sea artrópodo o gusano, animales sencillos y parásitos de otros animales mayores, sin duda. Pero en su simplicidad, esos gusanos y artrópodos son dueños de al menos redes y nodos de neuronas atacables con la ivermectina. Medicamento que se puede definir como un buen fulminante de neuronas: las hiperactiva hasta reventarlas. Si los humanos e incluso nuestro ganado y nuestras mascotas podemos tomar ivermictina sin freirnos el cerebro, es porque la molécula no logra atravesar la barrera hemato-encefálica.

Sin embargo, aunque con el furor de la ivermectina se han venido realizando ensayos clínicos en el país y en otras partes del mundo, hasta el momento no hay ningúno concluyente que demuestre su eficacia clínica en la clínica del Covid-19, o en impedir el contagio con el virus.

El nuevo antiviral oral de Pfizer NO ES ivermectina

El 27 de septiembre, Pfizer anunció la puesta en marcha de la última fase de un ensayo clínico para evaluar si su antiviral oral, un «combo» con otro medicamento ajeno, puede prevenir infecciones del coronavirus. Denominado PF-07321332, el medicamento experimental califica como un inhibidor de la proteasa: bloquea esta enzima clave que el virus SARS-CoV-2 necesita para replicarse.

Según el artículo publicado en ZeroHedge y que circula en redes sociales, “el nuevo antiviral oral de Pfizer es un inhibidor de la proteasa igual que la ivermectina”. Quien haya escrito eso no tiene la menor idea de lo que hace la ivermectina (destruye neuronas), pero tampoco maldita la noción de lo que hace una proteasa (une aminoácidos para construir proteínas). Esta nota, además, usa alegremente el término “Pfizermectina”.

Sin embargo, esto es falso hasta en la química. La ivermectina en un policíclico orgánico  hecho de anillos hexagonales parecidos al benceno. Está hecha sólo de átomos de carbono, hidrógeno y oxígeno. Pero los inhibidores enzimáticos, como los del fármaco de Pfizer, son moléculas biológicas mucho mayores y complejas, y además contienen cloro, nitrógeno y azufre.

Si dijéramos que la ivermectina es una sencilla pero potente bala para cazar elefantes y los inhibidores de la proteasa son trampas sofisticadas para ratones, estaríamos faltando a la verdad. Los elefantes y los ratones se parecen mucho más unos a otros que los parásitos y los virus. Usar muchas balas contra los ratones probablemente le hará más daño a su casa que a los ratones.

La Organización Mundial de la Salud y agencias regulatorias como la EMA (de la Unión Europea) o infectológicas como el CDC (de los EEUU) han insistido en que la ivermectina no da beneficio alguno en la clínica del Covid-19, y que tampoco previene el contagio del virus SARS-CoV2. También levanta la mano en adhesión nuestro ANMAT, la agencia regulatoria argentina.

Además, la propia Pfizer también niega que haya alguna conexión. “El inhibidor de proteasa de Pfizer no es similar al de un medicamento animal y no opera con el mismo mecanismo”, dijo un portavoz de la compañía al medio FactCheck. Además, señaló que existen distintos inhibidores de distintas proteasas para una variedad de virus diferentes, incluidos el VIH y el virus de la hepatitis C.

Añadimos que no ha sido fácil desarrollar bloquenantes de proteasas por asuntos de toxicidad cruzada. Los humanos tenemos nuestras propias proteasas y las necesitamos para construir nuestras propias proteínas estructurales y funcionales. Se ha tratado de que estos nuevos fármacos, que nacieron en las primeras luchas contra el SIDA, a fines de los ’80, no inhiban las proteasas humanas.

En un comunicado, Pfizer sostiene que su medicamento es el “primer inhibidor de la proteasa administrado por vía oral, investigado específicamente para el coronavirus, que será evaluado en estudios clínicos”. Además, señala que fue creado en paralelo con otro inhibidor de la proteasa del COVID-19, también experimental y de la empresa, de suministro no oral sino intravenoso.

Por último, el medio de fact-checking AP consultó a 2 especialistas sobre el tema. William A Petri, profesor de enfermedades infecciosas en la Universidad de Virginia, explicó a AP que no existe ninguna relación entre los 2 medicamentos. “La única forma en que se parecen es que ambas son píldoras”, dijo Petri.

Por su parte, Kevin J. Downes, profesor asistente de pediatría en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, señaló: “Son moléculas dramáticamente diferentes. Los fármacos son diferentes en su estructura y tamaño molecular”.»

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Observaciones de AgendAR:

El Director del Departamento de Ciencias de la Vida del Instituto Tecnológico de Buenos Aires, Fabricio Ballarini, fue todavía más preciso que Petri y Downes: «El antiviral de Pfizer contra el COVID-19, Paxlovid, está basado en dos antivirales: uno nuevo el nirmatrelvir, y otro conocido, utilizado en otras infecciones virales, el ritonavir. ¿Tienen algo con ver con la Ivermectina? No, nada de nada.»

Podemos agregar que el CONICET hizo en 2020 un «trial» de ivermectina de «doble ciego», tratando de contrarrestar el entusiasmo poco científico de muchos médicos y aún algunos ministros de salud de distintas provincias que ya la habían adoptado en base a estudios observacionales y publicaciones típicas de esta pandemia, en la que circularon (y siguen haciéndolo) materiales sin evaluación de pares.

Como ya el público sabe de sobra a esta altura de la pandemia, un estudio observacional puede tener muchos casos y sin embargo poco valor clínico: lo que define si un medicamento sirve o no en tal enfermedad es un estudio aleatorizado de doble ciego, o de fase 3.

Un estudio de fase 3, a condición de ser lo suficientemente grande y prolijo (muchos centenares de pacientes), es bastante inapelable. Se divide a pacientes de Covid-19 que sean comparables por edad y estado clínico en dos grupos. El primero se trata con la mejor parafernalia de medicamentos y procedimientos pero sin (en este caso), ivermectina. En lugar de ivermectina se suministra un placebo, una sustancia inocua que el paciente pueda creer que es ivermectina (si está consciente y dio su consentimiento, o lo dio su familia). Éste es el llamado «grupo control». El segundo grupo se trata con la misma parafernalia y ADEMÁS ivermectina «en serio».

Detalle importante: la pertenencia a uno u otro grupo no la saben los pacientes ni los médicos. Se decide al azar por computadora a pares e impares, como revoleando monedas a cara y ceca. Y sólo uno o dos directores del estudio tienen las listas de quiénes fueron a dar a cuál grupo. Éstas identidades sólo se revelan al final.

Este sucede cuando se comparan los «outcomes»: si la base han sido pacientes graves, y hay cantidades de empeoramiento casi iguales en ambos grupos, y cantidades casi iguales de muertos en ambos, entonces la ivermectina no tiene acción terapéutica contra el Covid-19.

Si el estudio ha sido suficientemente grande, y mejor aún, policéntrico (que haya involucrado a varios hospitales), y la atribución de los pacientes verdaderamente aleatoria (la gente fina dice «randomizada»), fin de la historia. Sólo que en periodismo si una historia se acabó o no lo determina el mercado de noticias. Y en mal periodismo, si no existe la noticia pero el mercado la pide, «se la arma».

En la provincia de La Pampa se empezó a usar ivermectina como medicación habitual contra el Covid-19 hace en año, como informamos aquí). La base racional de esta política era insustancial: esa tanda de estudios «in vitro» que sugerían que podía haber alguna acción clínica.

Sería útil rastrear los resultados, un año después, para responder a los que de buena fe piden que los científicos examinen el tema sin prejuicios. Lo que pasa es que al no poder encontrar un «doble ciego» como la gente, no hay cómo comparar los resultados. Un imenso estudio observacional, no comparativo, no dice nada. Un mediano estudio a doble ciego y bien  randomizado, sí.

Hay otros métodos científicos «de bajas calorías», que al menos sirven para armar hipótesis legítimas de investigación ulterior. Uno es el meta-análisis. Aquí se abusó de él en al menos 5 provincias. La idea base ha sido el análisis matemático de los resultados de muchos estudios observacionales (y algunos de doble ciego). En algunos se compararon los resultados clínicos en Covid grave, o de muerte por Covid, en zonas muy distintas del planeta, por ejemplo países ricos y otros pobres.

En África y el Sudeste Asiático, donde debido a las diversas parasitosis se usa la ivermectina a pasto, la gente que se agarra un Covid-19 intenso tiende a salir mejor parada de una internación hospitalaria, o de una estadía en terapia intensiva. ¿Será entonces la ivermectina la diferencia?

En los países pobres la población es más juvenil que en los ricos sencillamente porque la gente pobre y con malos sistemas de salud, o sin ellos, se muere antes. Y como se sabe, el mayor grupo de riesgo en materia de discapacidad o muerte por Covid-19 es ser mayor de 65 años. Con esta lógica puramente metaanalítica, larga de matemáticas pero corta en demografía y biología, se podría llegar a decir gansadas como que la falta de ivermectina es un factor de riesgo ante el Covid-19.

Nada de eso, chamigo: el riesgo es ser viejo.

Ése es un ejemplo de un viejo principio científico aplicado sin anestesia, el de parsimonia, llamado también «la navaja de Ockham»: entre dos explicaciones igualmente satisfactorias de un mismo hecho, la que se debe tomar por verdadera es la más sencilla.

Nuevamente, si alguien quiere probar que en África Subsahariana la gente resiste mejor el Covid-19 DEBIDO a la ivermectina, y por ende que hay que repartirla aquí en los hospitales de Argentina como si fuera pan, todo lo que tiene que hacer es un buen estudio de doble ciego con al menos 600 casos, como para tener una base estadística que no sea fácil de criticar. Pero además, convendrá obtener resultados clínicos muy a favor del grupo que sí tomo el antiparasitaro, y muy en contra del que no. Y entonces, recién entonces, publicar y triunfar.

Ojo, los grandes estudios de doble ciego son carísimos, y si son multicéntricos es un engorro enorme organizarlos. ¿Seguramente los fabricantes de ivermectina pondrían unos pesos para que se hagan? La admisión de partes interesadas le quitaría credibilidad al estudio, pero en realidad, no las hay. La ivermectina es una droga ya sin dueños, libre de patentamientos. Por eso casi toda la que circula es genérica, y mientras aquí en Argentina haya ácaros de la piel u  oxiuros o helmintiasis intestinales, se vende sola.

Si pese a no tener «sponsors» el estudio está MUY bien hecho, las revistas científicas se lo disputarán, porque ellas también viven de hacer ruido y generar polémica. Sin embargo, gran diferencia con los medios masivos, la polémica hay que armarla y sostenerla dentro de una comunidad rabiosa y profesionalmente escéptica, en la que quien voltea cabezas gana puntos.

Las revistas serias que publiquen un estudio así saben que volarán los misiles, de modo que serán bastante reticentes a ir contra la corriente mayoritaria… salvo que vean CANTIDAD (de pacientes) y CALIDAD (metodológica). Si pintan ambas cosas, se tiran de palomita, porque con ruido se gana plata, y si las cosas salen bien, se solidifica la buena fama que da a veces ser disrruptivo pero inatacable.

¿Alguien que pueda presentar un estudio así y con esas conclusiones en Argentina? Hace meses que en AgendAR lo preguntamos. Y lo hacemos sin preconceptos y de buena fe. Aunque no somos una publicación científica nos gusta hablar de ciencia. Pero bien.

Nos responde un silencio bastante estrepitoso.

Se han tomado decisiones como la de estas 5 provincias a lo largo de toda la pandemia y con otras sustancias probadamente ineficaces e incluso muy tóxicas, como el hipoclorito de sodio (lavandina, en mi barrio). Quienes tomaron esas decisiones fueron en general médicos bienintencionados pero hartos de que desde fines de 2020 y hasta invierno de 2021 no les llegaran las vacunas prometidas.

Con el paso de 2021 y el fabuloso cambio de perspectivas clínicas de los infectados pero vacunados, han ido reculando en chancletas y tratando de no llamar la atención. ¿Lavandina, nosotros? No señor, sólo para lavar los pasillos del hospital. No señalamos a nadie con el dedo. Entendemos bien qué les pasó.

Pero nos adelantamos a afirmar que todo esta nueva alharaca no tendrá ningún efecto sobre los «antivacunas» convencidos. Afortunadamente en Argentina son una minoría pequeña (aunque ruidosa). Y tanto aquí como en otros países, no creen en los resultados de ensayos aleatorizados, es decir de «doble ciego».

En realidad, no creen en ninguna evidencia que no confirme sus prejuicios. No creen en la ciencia, punto. Como el método científico, a diferencia de la sarasa, tiene SIEMPRE un margen de incertidumbre y no da seguridades eternas, lo toleran mal. ¿Por qué es así? Porque en clínica, y máxime en medio de una pandemia, un nuevo y mejor doble ciego puede voltear las cautelosas certezas que se acaban de publicar. Eso ha pasado y seguirá pasando mientras la ciencia sea contestataria pero sólida a la vez, y goce por ello de buena salud. En esa cautela, los que detestan la indeterminación siempre encontrarán no sólo la excusa sino la necesidad personal de repudiar el método científico.

Hay que mejorar la educación científica de la sociedad, pero Alemania la tiene de sobra, y a juzgar por la cantidad de antivacunas, no parece estar dando resultados. También hay que mejorar mucho la responsabilidad social de los comunicadores, especialmente los de mucha llegada. Pero… ¿quién le pone el cascabel al gato?