A finales del año pasado, decenas de investigadores repartidos a lo largo de miles de kilómetros se unieron en una carrera para salvar la vida de un bebé. El resultado fue una primicia mundial: una terapia de vanguardia basada en la edición genética, diseñada para una sola persona y producida en un tiempo récord de seis meses.
Ahora, los médicos del bebé KJ Muldoon se están preparando para volver a hacerlo, al menos cinco veces más. Y más rápido.
El innovador ensayo clínico, descrito el 31 de octubre en la revista American Journal of Human Genetics, utilizará una variante de la técnica de edición genética CRISPR-Cas9 llamada edición de bases, que permite a los científicos realizar cambios precisos de una sola letra en las secuencias de ADN. Se espera que el estudio comience el próximo año, después de que sus organizadores hayan pasado meses negociando con los reguladores estadounidenses sobre las formas de simplificar el complicado camino que normalmente debe seguir una terapia de edición genética antes de poder entrar en fase de ensayo.
El desarrollo del tratamiento de KJ fue «seis meses bastante agitados e intensos», afirma Kiran Musunuru, cardiólogo de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia y uno de los médicos de KJ. «Pero creo que podemos acortarlo».
El ensayo también es el siguiente paso para responder a una pregunta que ha estado rondando a muchas familias de niños con enfermedades raras desde que se conoció la noticia del éxito del tratamiento de KJ: ¿cuándo nos tocará a nosotros? «No hay una solución única para todos en este ámbito», afirma Ryan Maple, director ejecutivo de la Fundación Global para los Trastornos Peroxisomales en Tulsa, Oklahoma.
Parece que se está generando un impulso. Además del ensayo clínico previsto en Filadelfia, el Centro de Curas Pediátricas CRISPR, que se inauguró en julio en la Universidad de California, Berkeley, y en la Universidad de California, San Francisco, también tiene como objetivo desarrollar terapias personalizadas de edición genética. Y en septiembre, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud del Gobierno de los Estados Unidos anunció dos programas para financiar la investigación sobre el desarrollo y la fabricación de «medicina genética de precisión».
«Ahora soy más optimista que en el pasado», afirma Joseph Hacia, genetista médico de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California en Los Ángeles.
Terapia para uno
En agosto del año pasado, poco después del nacimiento de KJ Muldoon, los médicos se dieron cuenta de que tenía una mutación genética que le impedía producir la forma normal de una enzima hepática crucial llamada carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1). La CPS1 desintoxica el amoníaco, un producto de desecho natural que se forma cuando el cuerpo descompone las proteínas. El amoníaco puede dañar el cerebro si no se elimina del torrente sanguíneo, y muchos niños con deficiencia de CPS1 no viven lo suficiente como para recibir la única cura conocida: un trasplante de hígado.
Pero una de las doctoras de KJ, Rebecca Ahrens-Nicklas, del Hospital Infantil de Filadelfia, en Pensilvania, había estado trabajando con Musunuru para desarrollar una terapia de edición de bases que pudiera aplicarse rápidamente para tratar a niños con trastornos metabólicos. KJ se convertiría en su primer caso.
A finales de febrero, KJ recibió una terapia de edición de bases diseñada para él y solo para él. La deficiencia de CPS1 se da en aproximadamente uno de cada millón de nacimientos. La terapia que recibió KJ se diseñó para encontrar una de las letras incorrectas en la secuencia de ADN de su gen CPS1 y sustituirla por una letra diferente que permitiera producir la proteína CPS1 completa.
Después de la terapia, los niveles de amoníaco de KJ bajaron y pudo reducir su medicación. Desde entonces, ha estado trabajando duro, aprendiendo a mantenerse de pie por sí mismo, comiendo alimentos sólidos y esforzándose por dar sus primeros pasos. «Celebramos cada hito que alcanza KJ», dice su madre, Nicole Aaron. «Tiene un carisma que ilumina cualquier estancia en la que entra».
Ampliando el acceso
Mientras tanto, Musunuru y Ahrens-Nicklas han estado ocupados trabajando en cómo tratar a más niños. Su ensayo se centrará en niños con mutaciones en uno de los siete genes, incluido el CPS1, que comprometen la capacidad de procesar el amoníaco. Planean utilizar casi en su totalidad los mismos componentes de edición de bases que se utilizaron para tratar a KJ.
Sin embargo, los investigadores sustituirán un componente clave del editor de bases: su fragmento de ARN guía, que dirige al editor de bases hacia la letra de ADN que debe sustituirse. La secuencia del ARN guía debe adaptarse a la mutación específica de cada niño.
Normalmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigiría que cada nueva fórmula se sometiera a un ensayo clínico independiente, con pruebas de seguridad para garantizar que los componentes de edición genética no son tóxicos. Pero en este caso, la FDA ha indicado que aceptará algunos de los datos de seguridad del tratamiento de KJ.
Con estos cambios, Musunuru prevé que el equipo podrá reducir el tiempo necesario para producir una terapia de seis meses a tres o cuatro.
Guía para los reguladores
Los científicos también están publicando gran parte de la correspondencia escrita que mantuvieron con la FDA, para que sirva de modelo a otros investigadores. El equipo de Pensilvania será «un ejemplo paradigmático de cómo «la marea alta levanta todos los barcos»», afirma Fyodor Urnov, que estudia la edición del genoma en el Instituto de Genómica Innovadora (IGI) de la Universidad de California en Berkeley y que ayudó a crear el tratamiento de KJ. «En el IGI nos subiremos con gratitud a esa marea», afirma.
Hasta dónde puede llevar esa marea a todo el mundo es una pregunta sin respuesta. Musunuru tiene la esperanza de que la FDA considere la aprobación del tratamiento una vez que se haya tratado a otros 5 a 15 niños. Pero los investigadores necesitarían encontrar una empresa que patrocinara la solicitud.
«Los tratamientos personalizados son sin duda la dirección hacia la que debemos dirigirnos», afirma Maple. «Esta tecnología podría ser más que un cambio revolucionario. Podría ser revolucionaria».
Heidi Ledford