Científicos argentinos: edición genética para trasplantes de órganos animales a humanos

Investigadores del CONICET en el Laboratorio de Biotecnología Animal de la Facultad de Agronomía de la UBA buscan obtener órganos aptos para ser trasplantados a partir de porcinos modificados genéticamente.

Daniel Salamone recuerda aún hoy una entrevista que tuvo en 1991 con el cardiocirujano René Favaloro. “Nos reunimos con el actual secretario de Ciencia y Tecnología, Lino Barañao, y Favaloro en la Fundación y él nos transmitió la necesidad de contar con un mayor número de órganos para realizar trasplantes. Nos señaló que los cerdos, por tamaño y fisiología, podían ser una buena fuente de esos órganos. Pero uno de los problemas era que en minutos había un rechazo hiperagudo”, cuenta el director del Laboratorio de Biotecnología Animal de la Facultad de Agronomía de la UBA.

“El xenotrasplante, poner un órgano de una especie en otra especie, tiene dos fases: una cirugía que se puede hacer exitosamente, pero en seguida el cuerpo reconoce ese órgano como extraño y lo ataca, destruye todos los vasos sanguíneos, mata a las células y el paciente muere. Entonces Favaloro nos preguntó si nosotros podríamos hacer más compatible al cerdo para evitar el rechazo”.

Salamone rápidamente tomó ese desafío, pero no se contaba aún con la tecnología adecuada. Pasaron los años y el Laboratorio se convirtió en un referente en clonación y transgénesis animal. A comienzos de la década de 2000, Salamone y equipo obtuvieron, por primera vez en América Latina, vacas transgénicas capaces de producir hormonas de crecimiento humano y animal. Tiempo después, clonaron con éxito los primeros equinos en la región. Y en los últimos tiempos, lograron eliminar el gen de la vaca loca con una nueva tecnología (Crispr/Cas9) que posibilita cortar y pegar genes de manera rápida y económica. Fue esta herramienta la que les permitió retomar el pedido de Favaloro y comenzar a trabajar para producir en un futuro órganos aptos para el trasplante en seres humanos a partir de cerdos modificados genéticamente.

“Crispr/Cas9 opera por medio de dos componentes: una enzima que tiene la capacidad de cortar ADN y un ARN (ácido ribonucleico) pequeño con la habilidad para unirse e indicarle dónde cortar una secuencia específica en la que deseamos actuar. Son verdaderas tijeras genéticas con las cuales podemos cortar en lugares específicos”, explicó Salamone.

Para lograr órganos de cerdos aptos para trasplante, Salamone y equipo utilizan Crispr/Cas9 para eliminar los genes del genoma del cerdo responsables del rechazo en humanos. Se sabe que el sistema inmune busca identificar células extrañas en el organismo, que se diferencian por las distintas glicosilaciones (unión de azúcares).

“Lo que nosotros vamos a hacer es eliminar las enzimas que colocan esa glicosilación –esa «etiqueta» que hace que el sistema inmune humano reconozca esas células como extrañas y las destruya– y que al cerdo no le afectan en su salud”, explica Rafael Fernández Martin, investigador adjunto del Conicet.

El objetivo del equipo es modificar cuatro genes (ya lograron editar dos) relacionados con proteínas glicosiladas y un quinto relacionado con la seguridad. Es que en el genoma del cerdo existen los llamados retrovirus (PERV). “Se trata de un retrovirus porcino endógeno que tiene varias copias y se ha demostrado que es capaz de saltar a células humanas e infectar, produciendo una zoonosis”, explicó Laura Ratner, investigadora asistente y miembro del equipo que completan los becarios doctorales Olinda Briski y Gastón La Motta.

Acerca de los próximos pasos en la investigación, Salamone consideró: “Cuando tengamos todo editado vamos a pasar a la tercera etapa que va a ser producir animales. Tenemos la tecnología para hacer los cortes, para provocar el desarrollo y ya estaríamos en condiciones de trasladarlo a animales”.

Diversos grupos de investigación alrededor del mundo están en el mismo camino: es que la escasez de órganos para trasplante es un mundial. En la Argentina, aunque en el último año se avanzó mucho gracias a la Ley Justina, aún hay 7.200 personas esperando para recibir un nuevo órgano. Aunque el xenotrasplante no sería la solución final, sí podría ser una solución intermedia.

“En ese punto es donde a mí más me resuenan las palabras de Favaloro, cuando nos decía que incluso una solución transitoria sería un gran avance”, concluye Salamone.

De los experimentos a las quimeras de humano y mono
Los xenotrasplantes muy pronto podrían dejar de ser ciencia ficción para convertirse en realidad. En el mundo, ya hay avances en ese sentido. En 2016, el doctor Muhammad Mohiuddin, del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre de Maryland, Estados Unidos, logró un xenotrasplante “heterotópico”: se implantaron corazones de cerdo a monos babuinos que funcionaron durante 945 días.

En 2017, la empresa eGenesis obtuvo el nacimiento del primer cerdo sin PERV. Y el año pasado, el grupo del doctor Matthias Lägin, de la Universidad Ludwig-Maximilians de Múnich, Alemania, logró una sobrevida de corazón de cerdo en monos babuinos por trasplante ortotópico (el corazón del mono se reemplazó por el del cerdo) por más de seis meses sin signos de rechazo.

En julio de este año se anunció que científicos españoles habían creado quimeras de humano y mono en China, un importante paso hacia el objetivo final de convertir a animales de otras especies en fábricas de órganos para trasplante. El investigador Juan Carlos Izpisúa y su equipo modificaron genéticamente los embriones de mono para inactivar genes esenciales para la formación de sus órganos. A continuación, los científicos inyectaron células humanas capaces de generar cualquier tipo de tejido. El fruto fue una quimera de mono con células humanas que no llegó a nacer, ya que los investigadores interrumpieron la gestación. Los experimentos con quimeras tienen el riesgo de que se formen neuronas humanas en el cerebro de los animales, de allí sus barreras éticas.