60 años de una oportunidad perdida: el fallido regreso de Cesar Milstein a la Argentina

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Tres investigadores del CONICET –Gabriel Rabinovich, Itatí Ibáñez y Adrián Vojnov– reflexionan sobre la vigencia del gran hallazgo del Nobel argentino, los anticuerpos monoclonales. Este desarrollo revolucionó la medicina y, en la actualidad, también hace su aporte en la lucha contra el SARS-CoV-2.

Este año, una leyenda encabeza toda la documentación oficial de la administración pública: “2021. Año de Homenaje al Premio Nobel de Medicina Dr. César Milstein”.

Hay una efeméride, un tanto esquiva: hace sesenta años, en 1961, Milstein regresaba de su beca en Cambridge para hacerse cargo del Departamento de Biología Molecular del Instituto Malbrán. Al año siguiente, un nuevo golpe de Estado, otra intervención, más vaciamiento, más cesantías, el preanuncio de la profunda herida que, poco después, la»Noche de los Bastones Largos» infligiría a la ciencia argentina, y una renuncia, “indeclinable en el caso de que no se revise la limitación de servicios del personal a mi cargo”, según escribió Milstein antes de alejarse definitivamente del país.

La efeméride evoca una oportunidad perdida. El homenaje, por el contrario, invita a que aquel atentado contra la ciencia nacional no vuelva a repetirse. Y encuentra en el contexto de la peor pandemia que haya padecido el orbe, argumentos de sobra: recordar a Milstein, ahora, significa poner de relieve la centralidad de la investigación científica como herramienta para superar la crisis sanitaria global.

Recordarlo hoy supone abogar, como abogaba Milstein, por el acceso universal a los beneficios de la investigación, mientras la disputa por las patentes retumba en un mundo donde la inmunización asegura la salud tanto de las personas como de las naciones, y permite, además, justipreciar su asombroso legado: el descubrimiento de los anticuerpos monoclonales, un hito para la historia de la inmunología, que en los últimos años ha posibilitado el desarrollo de innovaciones terapéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades, también, en esta difícil encrucijada, para la lucha contra el SARS-CoV-2.

“La tecnología de César Milstein ha revolucionado la biomedicina”, comienza el bioquímico Gabriel Rabinovich, investigador del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) y convocado para reflexionar sobre la vigencia del trabajo del Nobel. “Pensemos que antes de los anticuerpos monoclonales, el concepto de especificidad restringida, la idea de eliminar una molécula sin producir otros efectos, era una fantasía, una utopía. Gracias al trabajo de Milstein se han salvado millones de pacientes”.

Coincide la bióloga Itatí Ibáñez, investigadora del CONICET en el Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía (INQUIMAE, UBA – CONICET): “El descubrimiento de Milstein es uno de los hitos más importantes en la historia de la inmunología. Fue un trabajo fundacional en múltiples sentidos: dio lugar a enormes avances en el campo del diagnóstico y de la aplicación terapéutica pero también en términos de una investigación básica que antes hubiera sido imposible. Milstein fue un visionario, un adelantado a su tiempo”.

“Los anticuerpos monoclonales supusieron un cambio de paradigma en muchos campos de la ciencia y, en particular, en la medicina. Hoy se utilizan en distintos desarrollos e investigaciones y en el tratamiento de diversas enfermedades, como el cáncer, ampliando rotundamente las posibilidades de éxito terapéutico”, agrega el biólogo Adrián Vojnov, investigador del CONICET y director del Instituto de Ciencia y Tecnología “Dr. César Milstein”.

Para los tres, la vigencia del trabajo de Milstein es absoluta. Lo explica Rabinovich, figura central de la investigación en inmunología en el país: “Nosotros hemos diseñado, en el laboratorio, anticuerpos monoclonales en la búsqueda de blancos terapéuticos para el tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunes. Hay que decir que los anticuerpos monoclonales han revolucionado la terapia del cáncer. Básicamente, porque permiten bloquear un determinado fragmento de un antígeno, muy pequeño, que se llama epitope, sin causar efectos más allá de ese fragmento, a diferencia de un anticuerpo policlonal, que reconoce muchos epitopes diferentes y puede causar no sólo el beneficio terapéutico que uno busca sino también otros efectos no deseados.

«Ejemplos: los anticuerpos anti VEGF, que bloquean la angiogénesis; o los anticuerpos anti PD1, que permiten aumentar el sistema inmunológico y evitar el escape tumoral. Los tumores tienen una enorme capacidad para escaparse del sistema inmunológico, generando moléculas que se burlan de los macrófagos de las células del sistema inmune, evitando que los linfocitos maten al tumor.

«La identificación de esas moléculas ha permitido generar nuevas terapias, y la mayoría de estas terapias están basadas en anticuerpos monoclonales, que bloquean el epítopo de esas moléculas de evasión de la respuesta inmune. Existen actualmente otros tipos de tecnologías e inhibidores, pero yo diría que hoy más del 50% de estas terapias utilizan anticuerpos monoclonales, es cierto que combinados, modificados, más sofisticados, como los anticuerpos monoclonales biespecíficos que reconocen dos moléculas distintas, pero el punto de partida de todo esto es Milstein”.

Ibáñez hace un cálculo similar: “Me animo a decir que más del 50 % de las técnicas más novedosas que se desarrollaron en los últimos años están relacionadas directa o indirectamente con el uso de anticuerpos monoclonales”, dice. Siete meses después del inicio de la pandemia, desde el ICT Milstein y junto a investigadores del INTA, ella pudo obtener en el laboratorio nanoanticuerpos monoclonales de llama capaces de neutralizar la infección con SARS-CoV-2.

“Visto en perspectiva –pondera–, aquel hallazgo fue increíble, y resulta obvio que, al tener estas moléculas una especificidad tan alta hacia un target definido para bloquearlo, inactivarlo o lo que fuera, el espectro de aplicación terapéutica iba a ser amplísimo. Hoy, el mercado de los monoclonales sigue creciendo de manera exponencial, con cientos de empresas farmacéuticas y biotecnológicas que buscan soluciones médicas en todo el mundo, desarrollos que no hubieran sido posibles sin la idea inicial de Milstein.”

Rabinovich, Ibáñez y Vojnov enumeran los múltiples avances médicos que impulsó el hallazgo científico de Milstein y su colega alemán Georges Köhler, y que en 1984 les valió (junto al danés Niels K. Jerne) el Nobel de Medicina: biofármacos para tratar distintos tipos de cáncer; contra enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea, el lupus o la psoriasis; para prevenir rechazos en trasplantes y para la inmunización pasiva contra el virus sincicial respiratorio, entre otras opciones terapéuticas.

¿Pudo vislumbrar César Milstein los alcances de su descubrimiento, hasta dónde iba a cambiar el paradigma de abordaje terapéutico de tantas enfermedades?

“Por supuesto –responde Rabinovich–. Hacia 2002, cuando fallece, la industria farmacéutica ya trabajaba fuertemente con la tecnología de inmortalizar el hibridoma, fusionando linfocitos con células de mieloma para producir anticuerpos específicos, de modo que él pudo ver el impacto tecnológico que tuvo esa idea, que fue un proyecto de ciencia básica. Y esto es lo que hay que destacar: hay propuestas científicas que, cuando comienzan a plantearse, no tienen un impacto inmediato, pero si son sólidas y rigurosas desde un punto de vista de ciencia básica, terminan cristalizando en grandes logros.”

La pandemia reavivó ese interés. En paralelo con el desarrollo de vacunas contra COVID-19, los anticuerpos monoclonales se erigieron como una alternativa terapéutica viable en la lucha contra un virus implacable. “Y esto pone de manifiesto la importancia de los monoclonales en la investigación. El mejor ejemplo es el trabajo de Itatí con nanoanticuerpos monoclonales que actúan directamente sobre la proteína espícula del SARS-CoV-2”, señala Vojnov.

Para el director del ICT Milstein, el Nobel “vislumbró inmediatamente la importancia de aquel hallazgo, y eso lo demuestra el hecho de que, con un enorme sentido del compromiso social, rehusó patentar las investigaciones para que su desarrollo quedara como patrimonio de la humanidad, y no en manos de una empresa”.

Precisamente, ese compromiso ético en el ejercicio de la investigación científica y la vocación de Milstein de compartir con toda la sociedad los frutos de su descubrimiento, son los valores que animan este homenaje de 2021. “En realidad –concluye Rabinovich–, del trabajo de César Milstein, y en particular de su ideología, lo que surge es que no hay ciencia básica o ciencia aplicada, sino solo ciencia para la gente, ciencia que, si está bien hecha, indefectiblemente, en algún momento, sea a través de ese investigador o de quienes continúen su trabajo, puede ser aplicada en beneficio de las personas, y así se vuelve universal”.