Encrucijada de terapias para el coronavirus. Y la FDA ha sido ambigua

31 agosto 2020, 05:50

AgendAR siempre rehuyó polémicas farmacológicas, pero no ésta: mañana los que escribimos aquí podemos estar en respirador por gentileza del virus SARS-CoV-2, y nadie nos va a preguntar si preferimos remdesivir o dexametasona.

Lo que sigue es una nota co-escrita con el Dr. Pedro Politi, oncólogo clínico y farmacólogo con experiencia en desarrollo de nuevos tratamientos. Politi explica por qué la “dexa” sí y el remdesivir no, y cuestiona a la FDA por embarrarnos la cancha a todos. La FDA es la Food and Drug Administration, agencia reguladora de los EEUU sobre, fundamentalmente, farmacología y tecnología médica, pero su autoridad es casi planetaria.

Politi es muy frío hacia las prácticas de mercado y el licenciamiento farmacológicos. Las autorizaciones en Argentina son “FDA friendly”: lo aprobado por esa agencia aquí pasa fácil por nuestro ANMAT (Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica). Esa sumisión (secundaria a un decreto presidencial de 1992) es arriesgada: si la FDA desvaría (y hoy lo está haciendo notablemente) aquí pueden peligrar vidas, y la salud pública argentina perder tiempo, recursos y autoridad.

Covid19: “probar algo” versus “marchar sobre seguro”

Este título refleja el estado de la sociedad global, que sufre ya más de 25 millones de casos y llora más de 850.000 muertes por Covid19[1]: el tiempo vuela, y más aún si rápidamente no se toman decisiones colaborativas.

Un prominente crítico lo señaló con agudeza: el Dr. Vinay Prasad, reconocido onco-hematólogo, profesor asociado en la Universidad de Oregon, EEUU resumió el dilema como “probar (algo) ya, lo que sea” – traducción libre de su “try first”, en contraposición total con “realizar las investigaciones clínicas”.

La primera y muy realista máxima médica es “Primero, no dañar” y la escribió Hipócrates. La medicina brutal y acientífica puede ser muy dañina, por lo cual Prasad nos dice que ante todo, hay que respetar la verdad científica, “los ensayos primero””[2]. El inglés tolera mejor que el castellano estos juegos de palabras: probar (try) e investigación sobre pacientes (trial). Pero esas dualidades semánticas no siempre se usan para bien, como se verá luego con las comunicaciones de la FDA.

La pregunta: de haber unido fuerzas antes y haber sido claros en la comunicación, hoy sabríamos más qué sirve y qué no, habríamos perdido menos tiempo corriendo tras falsas perspectivas, y evitado bastantes muertes. Es una responsabilidad pesada.

Con casi 850 mil fallecimientos, demasiadas terapias que concitaron expectativas mordieron el polvo: no hay grandes “game changers” y tenemos pocos enfoques que demuestren beneficios indudables para los pacientes.

Ahora bien… ¿qué beneficio buscamos? “La cura” tiene muchas aristas y niveles: no morirse, desde luego. ¿No requerir un respirador? Ya es mucho. ¿Salir unos días antes (vivo y lo más entero posible) de la terapia intensiva? ¿No tener que ingresar a ella?

Si pudiéramos viajar de regreso a los primeros meses de 2020 y luego volver a este fin de agosto, nos escandalizaría leer que la OMS (Organización Mundial de la Salud) pontificaba que “los asintomáticos no contagian” y que “los barbijos no sirven para prevenir infecciones”.

Al menos en la OMS organizaron el multi-estudio denominado Recovery (recuperación), diseñado para evaluar simultánea y rápidamente a escala global una amplia gama de terapias prometedoras para Covid19[3]. Nota: “estudio” o “ensayo” son términos técnicos para investigaciones en pacientes que ponen a prueba una modalidad de tratamiento. Y bien, los estudios se hicieron. ¿Qué pasa que no se difunden o entienden las conclusiones?

Recovery se enfocó en pacientes con una severa complicación denominada “distress respiratorio agudo del adulto”: falla la oxigenación en forma progresiva, fallan los órganos en cascada, sobreviene la muerte, si esto no se corrige enérgica y rápidamente.

Esta grave reacción se debe en buena parte a una “tormenta” de señales bioquímicas denominadas “citoquinas”: sustancias que en situaciones más leves provocan todo aquello que sentimos en una gripe digna de ese nombre: fiebre, dolores articulares, cansancio, postración… Pero “en tormenta”, las citoquinas vienen, por cantidad y tipo, con una vuelta más siniestra: daño incapacitante pulmonar, cardiovascular, neurológico, etc.

En este contexto, se evaluó el antiparasitario e inmunomodulador oral, hidroxicloroquina con o sin el agregado del antibiótico antibacteriano oral, azitromicina. Ambas drogas “ya fueron”: carecen de impacto beneficioso y aumentan las arritmias cardíacas a dosis altas. Pero dos presidentes de países enormes, EEUU y Brasil, el primero de ellos en campaña electoral, “politizaron” la hidroxicloroquina: la volvieron una bandera. El asunto es que no sirve, pero hay demasiada gente que todavía no lo entendió.

También aquella vieja combinación de antivirales tan útil frente al virus VIH (ritonavir/lopinavir), resultó inefectiva, pero la noticia tardó en llegar.

NO están probados –por ahora- los plasmas de pacientes convalecientes, supuestamente ricos en anticuerpos contra el virus causante de Covid19. Es un proceso laborioso: en nuestro país avanzan tres ensayos clínicos interesantes con esta terapia, uno de los cuales ya logró enrolar el total planificado de pacientes y espera resultados en un mes aproximadamente.

No rindió los resultados esperados un costoso anticuerpo artificial, monoclonal, muy selectivo (tocilizumab), que bloquea un agente importante de la “tormenta de citoquinas”.

Como comparador clínico de todo esto quedó el (siempre cambiante) “manejo habitual” de cada terapia intensiva. Y como Cenicienta de las intensivas, esa medicación “buena, bonita y barata”, un antiinflamatorio que toda clínica u hospital tiene en abundancia, y resulta poderosa: la dexametasona.

¿Ya presienten los lectores qué tratamiento fue el único que redujo en un tercio la mortalidad, respecto del “manejo habitual” y nada más? ¡Dexametasona! ¡La Cenicienta!

¿No falta alguien en esta galería de fracasos y desencuentros? El remdesivir, un antiviral de uso intravenoso, diseñado para tratar en 2012 aquella epidemia de SARS (un predecesor del actual virus causante del Covid19).

Contra este nuevo enemigo, el SARS Cov-2, el remdesivir tuvo un recorrido sinuoso: primero, se reportó sobre el “uso compasivo” (es decir, el laboratorio proveyó un producto experimental) sobre 61 pacientes con requerimiento de oxígeno… pero no se lo comparó contra nada, simplemente “antes-versus-después”[4].

Sí, lector, la metodología científica no está en su mejor momento ante esta pandemia. Eso lo dijo muy acertadamente el Dr. Fernando Polack en AgendAR el 29 de abril (ver aquí). La pandemia está matando el rigor científico. Y de la comunicación científica, mejor no hablemos.

Luego el remdesivir fue comparado consigo mismo (sic), en esquema de 5 días versus 10 días consecutivos, en pacientes con Covid severo y mala oxigenación, pero sin necesidad de respirador: 10 días de tratamiento no dieron mejores resultados que 5 días[5]. Obviamente, tampoco podía sacarse una conclusión válida respecto de esta droga sin un grupo “control” con “manejo habitual”, sea lo que sea esta entelequia, el “manejo habitual”.

Los NIH (Institutos Nacionales de la Salud de los EEUU son un conglomerado de investigación biomédica con un presupuesto anual de 41.680 millones de dólares en 2020[6], de los cuales 5.800 millones son para enfermedades infecciosas[7]. En un esfuerzo cooperativo multinacional los NIH publicaron – hace ya tanto tiempo, como en mayo 2020 – un estudio comparativo de remdesivir versus placebo con poco más de 1000 pacientes. El placebo en este caso fue una infusión inactiva de agua y sal.

El resultado del grupo que fue tratado con remdesivir fue un tiempo más breve para la recuperación (11 días versus 15 días). En fin… algo para comunicar. Pero en lo central, no modificó significativamente la mortalidad en pacientes internados con compromiso pulmonar[8].

También en mayo 2020, en las antípodas del planeta, se publicó otro estudio en pacientes con neumonía causada por Covid 19 y dificultades en la oxigenación. Se comparó remdesivir contra placebo en 10 hospitales de China (de la región de Hubei, epicentro inicial de la epidemia), a lo largo de 28 días. En tersa prosa médica, el remdesivir “no se asoció con beneficios clínicos estadísticamente significativos” [9]. En buen criollo: no sirve.

En otro ensayo multinacional publicado ya en agosto de 2020, 584 pacientes con Covid moderado fueron asignados al azar a remdesivir por 5 días, o por 10 días, o “a manejo habitual”: la terapia con remdesivir por 10 días no brindó beneficio respecto del manejo usual, pero sí lo hizo la de remdesivir por 5 días[10]. Muy extraño; anti-intuitivo, ¿verdad?

Éste es el camino de la investigación en tiempos de crisis: pasos adelante, pasos atrás. Con intereses geopolíticos y económicos por detrás, sin duda alguna: véase si no toda la repercusión mediática alrededor de las vacunas candidatas más adelantadas, y cómo suben y bajan las acciones de las firmas biomédicas que las proponen. Con un comunicado de prensa se ganan y pierden fortunas.

¿Qué puede achacarse a Gilead, el laboratorio productor de remdesivir? A la larga, aceptaron financiar varios estudios aceptables, es decir comparativos. Pero hubo que presionar para lograrlo; y los paupérrimos resultados fueron adornados y comunicados por funcionarios de la FDA obligados a dar buenas noticias. Es un año electoral y algunos aspiran a renovar sus cargos.

Nadie entiende cómo una agencia regulatoria respetada y respetable ha llegado a semejante desvergüenza. Lo cierto es que lo que sucede hoy con la FDA es una tragedia médica incluso fuera de los EEUU y hasta para los laboratorios. La venalidad actual de la FDA pone en crisis la credibilidad de la farmacología. Y en el peor momento posible.

Es penoso llegar a agosto sabiendo que muchos pacientes hubieran podido beneficiarse con “la dexa”, un baratísimo medicamento al alcance de la mano, pero fuimos a buscar muy lejos (y pagando fortunas) cosas que no rindieron como se esperaba. La OMS se cuida a sí misma y calla más de lo que informa, sin que se vea un ápice de liderazgo sustitutivo de las grandes agencias de licenciamiento, y en especial de la más poderosa del mundo, la FDA.

También la más autista: el 28/08, hace 3 días, un tweet de la FDA dice (traduzco): “La autorización de uso ampliado por emergencia autoriza al remdesivir como tratamiento de todos los adultos y niños con #Covid19 sospechado o confirmado por laboratorio, sin importar la gravedad de su enfermedad”. En castellano, esto significaría inequívocamente: sirve. ¿Sirve, de veras?

El texto original en inglés es deliberadamente ambiguo: “The expanded EUA (emergency use authorization) allows remdesivir for the treatment of all hospitalized adults and children with suspected or lab-confirmed #COVID19, regardless of their severity of disease”.

Literalmente, la FDA está informando que autoriza un estudio sobre adultos y chicos con grados muy diversos de compromiso clínico. Pero no está diciendo en absoluto que ese estudio haya dado conclusiones favorables. Sólo vemos que el texto está redactado por un zorro en el arte de la ambigüedad y para que algún incauto pueda creer que sí, que hay buenos resultados. No los hay.

Entre los comunicadores profesionales de la FDA, ese uso equívoco del inglés es intencional y maligno. Va a costar muertes.

La posverdad llegó a la más relevante agencia regulatoria médica del planeta, y eso en medio de la peor pandemia desde 1917. Es como que los bomberos se pongan a hacer negocios en medio de un incendio.

Así estamos.