Una investigación liderada por científicos argentinos del CONICET logró desentrañar el funcionamiento de un tipo de células inmunológicas que, en lugar de proteger al organismo, colaboran activamente con el desarrollo de tumores.
El hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Immunity, no solo resuelve un misterio que intrigaba a la comunidad científica desde hace años, sino que también propone una innovadora estrategia terapéutica para revertir este efecto. El estudio fue realizado por un equipo del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-Fundación IBYME), encabezado por Gabriel Rabinovich y Ada Blidner, investigadores del CONICET.
El trabajo se centra en las células mieloides supresoras (MDSCs, por sus siglas en inglés), un grupo de células del sistema inmunológico que nacen en la médula ósea. A diferencia de otras células inmunes que luchan contra las enfermedades, las MDSCs se comportan de manera paradójica: promueven el crecimiento del cáncer, facilitan la diseminación tumoral y contribuyen a la resistencia frente a múltiples tratamientos oncológicos, incluidas la inmunoterapia, la quimioterapia, la radioterapia y las terapias antiangiogénicas.
“Logramos descifrar un mecanismo clave por el cual ciertas células del sistema inmunológico, llamadas células mieloides supresoras, en lugar de defender al organismo, se convierten en aliadas del tumor”, explicó Rabinovich.
Según detalló, estas células modifican los azúcares en su superficie cuando se acercan a un ambiente tumoral, lo que las hace más susceptibles a interactuar con una proteína llamada Galectina-1 (GAL-1).
Para entenderlo, es necesario imaginar que el sistema inmunológico es como un equipo de seguridad encargado de proteger un edificio. Normalmente, estos “guardias” están entrenados para detectar y eliminar cualquier amenaza. Pero lo que descubrieron científicos argentinos es que hay un grupo particular de células (MDSCs), que en lugar de cumplir con su función protectora, se dejan engañar y terminan ayudando al enemigo: el cáncer.
Estas células, que se generan en la médula ósea, cambian su comportamiento cuando se acercan a un tumor. Es como si el tumor lograra reprogramarlas para que, en vez de defender, apaguen las alarmas, desactiven a los guardias más eficaces (los linfocitos T) y hasta ayuden a construir túneles para que el tumor se expanda (formando nuevos vasos sanguíneos).
“A través de diferentes metodologías, que incluyeron ensayos in vivo, bioinformáticos y muestras de pacientes, revelamos que GAL-1 es la molécula responsable de orquestar y sincronizar de forma jerárquica la inmunosupresión y producción de vasos sanguíneos que ejercen las células MDSCs”, detalló Rabinovich.
Si bien ya se sabía que GAL-1 se expresa en distintos ambientes tumorales, esta investigación demuestra por primera vez su papel fundamental en la reprogramación de las MDSCs, y en su transformación en cómplices del tumor.
Además del avance en el conocimiento básico, el estudio propone una alternativa terapéutica novedosa: bloquear la acción de GAL-1 para reprogramar a las MDSCs y devolverles su rol protector. Para lograrlo, el equipo desarrolló un anticuerpo anti-GAL-1 que, probado en modelos experimentales de cáncer colorrectal, logró transformar a estas células en aliadas del sistema inmune, estimulando respuestas inflamatorias contra el tumor.
“Para combatir el rol pro-tumoral de las células MDSCs, muchos creyeron que lo mejor era eliminarlas, pero actualmente predomina la idea de reprogramarlas. Así como al acercarse al tumor, estas células modifican los azúcares de su superficie y –tras unirse a GAL-1– se convierten en nuestras ‘enemigas’, lo que se busca es convertirlas nuevamente en defensoras de nuestro organismo”, explicó Rabinovich.
“Eso es lo que logramos cuando administramos el anticuerpo anti-GAL-1 o cuando cambiamos el perfil de glicosilación de la superficie celular.”
El anticuerpo fue desarrollado íntegramente en la Argentina y actualmente está en fase de desarrollo preclínico a través de GALTEC, una empresa de base tecnológica fundada por Rabinovich y otros investigadores. El objetivo es comenzar ensayos clínicos en pacientes una vez superadas las etapas regulatorias.
“Al funcionar simultáneamente como una molécula inmunoestimulante y antiangiogénica, nuestro anticuerpo podría permitir ahorrar al paciente la necesidad de tomar dos medicamentos, con los consiguientes riesgos de toxicidad que eso implica”, afirmó entusiasta Rabinovich.
En la investigación también se identificaron los receptores específicos a los que se une GAL-1 en la superficie de las MDSCs: las moléculas CD11b y CD18 (que juntas conforman la integrina alphaMbeta2) y CD177. La activación de estos receptores desencadena una cascada de señales que involucra al factor de transcripción STAT3, el cual potencia tanto la inmunosupresión como la formación de nuevos vasos sanguíneos.
“Quienes nos dedicamos al estudio de las células MDSCs sabemos que STAT3 es un factor de transcripción que, cuando se activa, las vuelve más inmunosupresoras y más pro-angiogénicas”, explicó la investigadora Ada Blidner, autora principal del trabajo.
“Esto nos permite confirmar que GAL-1, a través de su unión a los azúcares que las células MDSCs adquieren en ambientes tumorales, es la responsable de articular procesos que muchos buscaban entender por separado”.
Además de los ensayos experimentales, los investigadores realizaron análisis bioinformáticos en bases de datos de tumores humanos y encontraron que los cánceres con mayor expresión de GAL-1 tenían también más MDSCs activadas y peor pronóstico clínico. Este patrón fue corroborado con muestras de pacientes con cáncer colorrectal, donde se observaron altos niveles de GAL-1 y un entorno inmunológico suprimido.
“En bases de datos de muestras de pacientes con cáncer de colon y melanoma que no respondían a tratamientos inmunoterapéuticos, observamos que las células MDSCs mostraban una composición de azúcares más permisiva para su unión con GAL-1 que la de aquellos que respondían mejor al tratamiento”, agregó Blidner.
Este descubrimiento podría explicar por qué ciertos tumores no responden a las terapias actuales y plantea la posibilidad de combinarlas con estrategias dirigidas a reprogramar las MDSCs, como la que propone el equipo de Rabinovich.
“La expectativa es que el anticuerpo anti-GAL-1 que desarrollamos pueda llegar lo más pronto posible a los pacientes, para ayudarlos a combatir formas de cáncer que hoy cuentan con mal pronóstico y son de difícil tratamiento”, afirmó Rabinovich.
El trabajo, íntegramente realizado en la Argentina, fue codirigido por Diego Croci, investigador del CONICET en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM, CONICET-UNCUYO), y contó con la participación de un equipo multidisciplinario compuesto por becarios doctorales del CONICET, investigadores del IBYME, la Universidad Nacional de La Plata y el Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (IQUIFIB, CONICET-UBA).
“Este es un ejemplo del altísimo nivel de ciencia que puede producirse en nuestro país, incluso frente a contextos complejos. Haber llegado a una revista del nivel de Immunity con un trabajo hecho en su totalidad en la Argentina es un gran motivo de orgullo”, concluyó Rabinovich.
Alejandro Horvat
