Biofarmacéuticos e investigadores universitarios están vacunando a pacientes con cáncer con vacunas de ARNm individualizadas que codifican antígenos novedosos derivados de mutaciones surgidas en sus propios tumores. Los estudios en cáncer de páncreas, de riñón y en toda una serie de tumores sólidos tradicionalmente recalcitrantes al tratamiento ya han arrojado resultados positivos, que prometen ir más allá de lo posible con los inhibidores de los puntos de control y hacer frente a los tumores que escapan al sistema inmunitario. Pero los tumores presentan una enorme diversidad molecular, y seleccionar los nuevos antígenos (neoantígenos) para el reconocimiento inmunitario es una tarea enormemente compleja. En el caso de los candidatos más avanzados, el mRNA-4157 de Moderna y Merck, en estudios de fase 3, el momento de presentar una solicitud reglamentaria sigue siendo incierto. Se espera que el año que viene se obtenga un primer resultado en melanoma.
Los neoantígenos son nuevas proteínas inmunógenas presentes en las células cancerosas. Surgen de mutaciones en el genoma tumoral y son dianas atractivas porque no sólo generan respuestas inmunitarias antitumorales, sino que además son específicas de la huella tumoral individual de cada paciente. No todos los antígenos asociados a tumores (AAT) pueden estimular la respuesta inmunitaria. Los TAA más comunes habrán sido encontrados por las células T del sistema inmunitario en el timo durante el desarrollo y serán reconocidos como «propios». En ese caso, las células T autorreactivas que los reconocen se eliminan antes de que puedan atacar los tejidos del organismo. En cambio, es probable que los neoantígenos -en particular los inmunológicamente distantes de las proteínas endógenas- aparezcan como «extraños» al sistema inmunitario, una ventaja para las vacunas contra el cáncer. «Ataca uno de los puntos débiles fundamentales de este campo», afirma Patrick Ott, del Instituto Oncológico Dana-Farber. La mayoría de las vacunas convencionales contra el cáncer no son realmente específicas para el tumor, ya que sus dianas no son realmente extrañas. «Los “neones” no tienen ese problema».
Identificar qué neoantígenos estimulan una respuesta robusta de las células T no es fácil. Aún no se ha definido un conjunto completo de «reglas» para la selección de neoantígenos, y los resultados de los distintos grupos que trabajan con los mismos conjuntos de datos son muy divergentes. Una cuestión clave es si los neoantígenos se unen a las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) para garantizar la activación inmunitaria. Predecir si un neoantígeno se une al CMH de clase I para activar las células CD8 destructoras de tumores es en gran medida un problema resuelto, pero ha resultado más complicado anticipar si un neoantígeno se unirá a las moléculas CMH de clase II para estimular las células T ayudantes CD4. Hay otros muchos parámetros relacionados con el procesamiento, la presentación y el reconocimiento de los neoantígenos por parte de los linfocitos T. Hoy en día, los creadores de vacunas recurren a la inteligencia artificial para optimizarlos. Sin embargo, muchos de los detalles siguen sin desvelarse. «No sabemos exactamente lo que hacen otras empresas», afirma Alessandro Riva, presidente y director general de Transgene, con sede en Estrasburgo (Francia), que ha establecido una alianza para la identificación de neoantígenos con NEC, empresa de electrónica e inteligencia artificial con sede en Tokio.
Para fabricar una vacuna de ARNm, el primer paso es tomar muestras tumorales de un individuo, normalmente de una biopsia o durante la extirpación quirúrgica del tumor primario. El ADN de estos tumores se secuencia para identificar los TAA y los neoantígenos tumorales. Los investigadores suelen seleccionar entre 20 y 40 neoantígenos, que luego diseñan en una secuencia de ARNm, lo que permite atacar muchos a la vez. Las moléculas de ARNm que codifican los neoantígenos se formulan en nanopartículas lipídicas. Las células dendríticas captan y presentan los neoantígenos, cebando a las células T. En la actualidad, el tiempo que transcurre desde la extirpación del tumor hasta la administración de la vacuna es de uno o dos meses en el caso de las vacunas de ARNm.
Sin embargo, establecer si las vacunas de neoantígenos funcionan en la clínica ha sido una tarea ardua. Beatriz Carreno, entonces de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (ahora en la Universidad de Pensilvania), y sus colegas demostraron la seguridad y viabilidad de las vacunas dirigidas por neoantígenos, en un ensayo clínico de una vacuna de células dendríticas hace una década. La probaron en tres pacientes con melanoma e informaron de que aumentaba la amplitud y diversidad de la respuesta de las células T contra los neoantígenos de cada paciente.
Poco después, BioNTech, Neon Therapeutics (que BioNTech adquirió en 2020) y Moderna iniciaron sus programas clínicos. Sin embargo, no todo han sido avances positivos. Ha habido una serie de bajas notables en el camino, como Aduro Biotech, Advaxis Immunotherapies, Genocea Biosciences y Pact Pharma. Gritstone Bio, otra de las pioneras, entró en concurso de acreedores en octubre de 2024, después de que los datos provisionales de un ensayo de fase 2 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de su régimen de inmunoterapia Granite no convencieran a los inversores de que tenía un camino viable hacia una aprobación. A pesar de este contratiempo, Andrew Allen, fundador y antiguo director general de la empresa, sigue siendo optimista en cuanto a que el ensayo en curso acabará arrojando una señal positiva de supervivencia global (SG), sobre todo en pacientes que, para empezar, tenían una carga de enfermedad baja. «Esos datos de SG van a ser fundamentales y deberían estar disponibles en el segundo semestre de este año», afirma. Sea cual sea el resultado, será demasiado tarde para Gritstone, la mayor parte de cuyos activos fueron adquiridos a principios de este año por Seattle Project Corp.
Hasta ahora, las pruebas más convincentes de la eficacia de la vacuna proceden de un ensayo de fase 2b con ARNm-4157 en 157 pacientes con melanoma de alto riesgo que ya habían sido operados. Al cabo de tres años, la combinación de la vacuna y Keytruda redujo el riesgo de recurrencia o muerte en un 49% en comparación con Keytruda solo. Las tasas de supervivencia sin recidiva a 30 meses fueron del 74,8% para los que recibieron la terapia combinada y del 55,6% para los que solo recibieron Keytruda. Es el primer ensayo aleatorizado de una vacuna dirigida a neoantígenos que demuestra un beneficio clínico. «Por eso este estudio es tan emocionante para nosotros, pero el estudio es pequeño», dice Ott. Además, la heterogeneidad de los participantes y las dificultades para mantener la aleatorización (el estudio se realizó durante la pandemia COVID-19) también introducen un sesgo potencial. «Sabemos que sólo un pequeño número de pacientes puede llevar los resultados en una dirección», afirma. Por tanto, se esperan con impaciencia los datos de la fase 3.
La complejidad de las vacunas individualizadas -y del sistema inmunitario- puede dificultar a los investigadores clínicos hacer predicciones firmes sobre su posible eficacia en una indicación oncológica determinada o en una fase concreta del tratamiento. Pero parece que las vacunas dirigidas a neoantígenos se aplican mejor poco después de la extirpación quirúrgica del tumor. Ott ha sido coautor recientemente de un informe sobre el ensayo de fase 1 en curso de BioNTech y Genentech con cevumeran autogénico en más de 200 pacientes con tumores sólidos avanzados. Aunque el estudio detectó respuestas inmunitarias neoantígeno-específicas en el 71% de los participantes, sólo tres tuvieron algún tipo de respuesta clínica. «Probablemente no sea la población adecuada», dice Ott, refiriéndose al posible inconveniente de incluir a pacientes con enfermedad avanzada, que ya han recibido varias líneas de tratamiento. En la enfermedad en estadio inicial, la aptitud inmunitaria está menos comprometida y, lo que es más, los tumores en estadio inicial tienen menos heterogeneidad clonal y pueden ser erradicados más fácilmente por una respuesta inmunitaria relativamente estrecha que los tumores muy mutados en estadio avanzado. BioNTech y Genentech están probando la terapia en pacientes con tumores en estadios tempranos en varias indicaciones (Tabla 1).
CureVac es otra empresa pionera en terapias basadas en el ARNm, aunque su vacuna contra el cáncer basada en neoantígenos aún se encuentra en fase preclínica. La empresa ha desarrollado un enfoque distintivo. Mientras que la mayoría de las iniciativas de descubrimiento de neoantígenos se limitan a la secuenciación del exoma, lo que limita la búsqueda a las regiones de los genes de los pacientes que codifican proteínas, CureVac lleva a cabo la secuenciación de todo el genoma del tumor para descubrir otras clases de antígenos que puedan encontrarse en otras regiones del genoma. Es práctica habitual realizar análisis transcriptómicos del ARN, para confirmar que los neoantígenos putativos se expresan realmente como proteínas. Una vez más, CureVac se diferencia de las demás empresas, que suelen realizar secuenciación de ARN con lecturas cortas de varios cientos de nucleótidos. «Nosotros hacemos lecturas largas de ARN, porque en estos ARN largos se encuentran a menudo esas nuevas clases de antígenos que se traducen en proteínas expresadas o sobreexpresadas en los tumores», afirma Myriam Mendila, directora de operaciones de CureVac. La empresa ha dado a conocer una de estas clases, que denomina péptidos de marco de lectura neoabierto. Suelen derivarse de alteraciones estructurales del genoma, pequeñas inserciones o deleciones genómicas, mutaciones que alteran el empalme del ARNm o alteraciones de los codones de parada. Su análisis de 61 tumores de seis tipos distintos de cáncer reveló un «framoma» tumoral -el conjunto de todos los posibles péptidos de marco de lectura neoabierto en el genoma de un tumor- de hasta 2.000 aminoácidos.
Aunque las vacunas individualizadas basadas en ARNm son las más avanzadas, también se están desarrollando clínicamente otras plataformas de vacunas para administrar neoantígenos. Transgene utiliza el virus vaccinia Ankara modificado (MVA) para expresar hasta 30 neoantígenos en su vacuna individualizada TG4050. En un ensayo de fase 1/2 en curso en pacientes con cáncer de cabeza y cuello en estadio III o IV recién diagnosticado y operable, los 16 pacientes evaluables que recibieron TG4050 inmediatamente después de la cirugía, quimioterapia y radioterapia permanecieron libres de recaída tras una mediana de 24,1 meses de seguimiento, según la última actualización de la empresa, en noviembre de 2024. Por el contrario, 3 de los 16 pacientes de un grupo de control, que sólo recibieron tratamiento estándar, sufrieron recaídas en el mismo periodo de tiempo.
La ventaja más evidente de los vectores virales es su gran inmunogenicidad. Sin embargo, el proceso de fabricación tarda unos 28 días más que la producción de ARNm debido a la necesidad de pasar de la semilla inicial a una dosis clínica. La clave, dice Riva, es tener la vacuna lista después de que los pacientes hayan completado la terapia de primera línea, normalmente cirugía, quimioterapia y radioterapia. «Si eres capaz de producir la vacuna en tres meses o menos, puedes cubrir la mayor parte de la población de pacientes en la fase inicial». La empresa está optimizando aún más su proceso para acercar el plazo a los dos meses, añade.
Nouscom, de Basilea (Suiza), ha adoptado un enfoque híbrido en su programa más avanzado, NOUS-209, para el síndrome de Lynch, una afección genética causada por mutaciones en varios genes implicados en la reparación de errores de emparejamiento del ADN. Esto conduce a una acumulación de errores de replicación del ADN, lo que expone a los afectados al riesgo de desarrollar cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer, incluido el de endometrio en las mujeres. NOUS-209 es una vacuna comercial que codifica 209 neoantígenos (nuevos péptidos derivados de mutaciones de cambio de marco) compartidos por una amplia población de pacientes. Según Marina Udier, Directora General de Nouscom, cada paciente suele tener unos 50 neoantígenos. La vacuna se administra en un régimen de prime-boost, que comprende un vector de adenovirus de gran simio seguido de un vector de MVA. Como la carga neoantigénica es tan grande, la empresa genera cuatro versiones diferentes de cada uno de estos vectores. Los cuatro pueden combinarse en un solo cóctel para facilitar su administración tanto en la fase inicial como en la de refuerzo.
El objetivo de la terapia de Lynch no es tratar un cáncer existente, sino desencadenar una respuesta inmunitaria que intercepte las células cancerosas que expresan neoantígenos antes de que se conviertan en tumores propiamente dichos. «Hoy en día no hay nada que ofrecer a estas personas, aparte de una vigilancia frecuente e invasiva que, por supuesto, no previene el cáncer ni trata la enfermedad», afirma. Nouscom informó recientemente de que NOUS-209 provocó una respuesta de células T CD8 y CD4 dirigida a neoantígenos en los 37 pacientes que evaluó en un ensayo de fase 1/2. También demostró que la respuesta inducida de células CD8 y CD4 inducida por NOUS-209 fue superior a la de NOUS-209. También demostró que las células T CD8 inducidas eran capaces de destruir células cancerosas ex vivo. Su objetivo ahora es llevar NOUS-209 a un ensayo de fase 2/3 que podría servir de base para una solicitud de autorización.
Ygion Biomedical, de Viena, recaudó 17 millones de dólares el año pasado para impulsar una tecnología de administración dirigida denominada Cargonaut. La empresa no ha desvelado su mecanismo, pero consta de una molécula portadora en la que se cargan péptidos que codifican neoantígenos. El constructo también contiene una fracción de activación, diseñada para garantizar que las células presentadoras de antígenos de los pacientes inicien una potente respuesta inmunitaria cuando se expongan a los neoantígenos tumorales. «Nuestros datos demuestran que podemos desencadenar una respuesta inmunitaria rápida, muy rápida, por esta vía dirigida», afirma Sophie Zettl, directora comercial de Ygion.
La empresa, que aún se encuentra en fase de desarrollo preclínico, está considerando como indicación principal el glioblastoma, un cáncer cerebral agresivo de mal pronóstico y limitadas opciones de tratamiento. Un estudio observacional publicado recientemente, realizado en el Centro de Genética Humana de Tubinga (Alemania), demostró que una vacuna neoantígena basada en péptidos -que carecía de la tecnología de administración inmunoestimuladora de Ygion- mejoraba la supervivencia de los pacientes que presentaban una respuesta inmunitaria potente.
Mientras tanto, Moderna está construyendo en Marlborough (Massachusetts) una planta de producción específica para el ARNm-4157, con vistas a su aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en un futuro no muy lejano. Un factor que complica la situación es que los procesos utilizados para fabricar productos a gran escala no se aplican fácilmente a las vacunas personalizadas. Habrá que estar muy atentos a cómo tramita la FDA la solicitud de Moderna, sobre todo teniendo en cuenta que Vinay Prasad, un crítico de las vacunas terapéuticas contra el cáncer, dirige ahora el Centro de Evaluación e Investigación Biológica de la agencia. La actual vía de aprobación europea tampoco es sencilla. «Si nos fijamos en los plazos de fabricación, diría que entre un tercio y la mitad están relacionados con los requisitos normativos», afirma Wolfgang Fischl, cofundador y director general de Ygion. Sólo las pruebas de esterilidad pueden llevar hasta dos semanas con el régimen actual. El proyecto de directrices de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido -que sólo se ocupa de las vacunas individualizadas basadas en ARNm- propone regular los aspectos de diseño de producto de las terapias, incluida la recogida y almacenamiento de muestras, la secuenciación del genoma, el análisis bioinformático y la identificación y selección de neoantígenos, con arreglo a la normativa sobre productos sanitarios. Pero las terapias propiamente dichas se regularán como medicamentos humanos. La complejidad de la normativa refleja la complejidad de los productos. Pero unos datos clínicos convincentes pueden acelerar la evolución de este campo.
Cormac Sheridan
