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El éxito histórico de un fármaco contra un cáncer considerado «intratable farmacológicamente» está despertando un nuevo optimismo en la búsqueda de tratamientos para dianas tumorales aparentemente inabordables.

El fármaco experimental daraxonrasib neutraliza a los tres miembros de la familia de proteínas RAS, que están relacionados con algunos de los cánceres más mortales. El diseño de fármacos dirigidos a las proteínas RAS ha resultado sumamente difícil. Sin embargo, un gran ensayo clínico ha revelado que el daraxonrasib casi duplicó la supervivencia —de 6,7 a 13,2 meses— en personas con un tipo de cáncer de páncreas avanzado.

Los resultados se presentaron ante una sala abarrotada en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en Chicago, Illinois, el 31 de mayo, y se publicaron en el *New England Journal of Medicine*. En la conferencia, la charla fue recibida con una larga ovación de pie, afirma Ecaterina Dumbrava, oncóloga del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. «Después de más de una década sin avances importantes en el tratamiento del cáncer de páncreas, ver esto resulta realmente conmovedor», afirma.

Ese éxito está generando esperanzas de que otros objetivos difíciles también puedan alcanzarse pronto. Nature habló con investigadores sobre los avances en el abordaje de RAS y otras proteínas cancerosas consideradas «inabordables farmacológicamente», que no pueden combatirse con los enfoques convencionales.

RAS: a toda marcha

Las proteínas RAS son interruptores moleculares de encendido y apagado que ayudan a controlar el crecimiento y la división celular. Sin embargo, algunas mutaciones dejan a las proteínas RAS bloqueadas en la posición de «encendido», lo que impulsa el crecimiento tumoral.

Lo ideal sería que un fármaco contra el cáncer desactivara estas proteínas. Sin embargo, los fármacos suelen actuar alojándose en cavidades profundas de la superficie de las proteínas, y las proteínas RAS son lisas, lo que dificulta este proceso.

El primer fármaco anti-RAS fue aprobado en Estados Unidos en 2021. Se dirigía únicamente a una mutación en un miembro de la familia: una proteína llamada KRAS. Esto significaba que el fármaco solo era adecuado para una fracción de las personas con cánceres impulsados por RAS, y que incluso esos tumores rápidamente se volvían resistentes a él.

Daraxonrasib, en cambio, desactiva los tres miembros de la familia RAS. En un ensayo con 500 personas con cáncer de páncreas avanzado, quienes recibieron daraxonrasib vivieron 13,2 meses más, frente a los 6,7 meses de quienes fueron tratados con quimioterapia. Daraxonrasib fue desarrollado por Revolution Medicines en Redwood City, California.

Los investigadores esperan que este sea solo el punto de partida. Combinar daraxonrasib con otros fármacos —como un medicamento dirigido a una mutación específica de KRAS— podría generar beneficios más duraderos, afirma Kevan Shokat, biólogo químico de la Universidad de California, San Francisco. Y futuras variantes de daraxonrasib podrían reducir su toxicidad, añade. «A veces, la primera molécula simplemente demuestra que es posible», dice.

MYC: un operador hábil

Alrededor del 70 % de todos los cánceres están impulsados por niveles excesivos de una proteína llamada MYC. Sin embargo, MYC, al igual que las proteínas RAS, presenta una superficie lisa, lo que dificulta el anclaje de fármacos en ella.

Además, las mutaciones del gen *MYC* que impulsan el cáncer rara vez consisten en un cambio único y directo en una base del ADN, es decir, el tipo de mutación que podría abordarse fácilmente con un fármaco. En cambio, a veces el gen se duplica, o bien otros cambios genéticos lo vuelven más activo, lo que da lugar a una mayor cantidad de proteína MYC de lo habitual. «MYC va a ser un poco más complicado» que atacar KRAS, afirma Shokat.

Un enfoque destacado es un fármaco experimental llamado OMO-103, desarrollado por Peptomyc en Barcelona, España. El fármaco es una «miniproteína» que interfiere con la capacidad de MYC para interactuar con otra proteína, y ha mostrado resultados prometedores en un ensayo de pequeña escala con 19 participantes.

Otros investigadores están examinando grandes bibliotecas de compuestos en busca de aquellos que podrían inhibir funciones específicas de la proteína. En la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón, en Portland, la investigadora oncológica Rosalie Sears y sus colaboradores están utilizando inteligencia artificial para buscar compuestos que se unan a la parte de MYC que ayuda a reparar el ADN dañado, una capacidad crucial en las células tumorales que se dividen rápidamente. Asimismo, Michael Cole —investigador sobre el cáncer de la Facultad de Medicina Geisel del Dartmouth College, en Hanover (New Hampshire), y quien lleva más de 40 años estudiando MYC— busca compuestos que bloqueen la capacidad de MYC para activar otros genes específicos.

La iniciativa de Cole recibió un impulso gracias al primer fármaco dirigido a KRAS, aprobado más o menos cuando él cofundaba una empresa llamada cosMYC en Cambridge, Massachusetts, para desarrollar este tipo de compuestos. El revuelo en torno a la aprobación del fármaco contra KRAS ayudó a la empresa a conseguir financiación inicial, afirma Ed Feris, director ejecutivo y cofundador de cosMYC. «Todos preguntaban: «¿Qué podemos hacer a continuación?»», dice. Y la gente pensaba: MYC.

p53: restaurar al guardián

La proteína p53 ha sido denominada «guardiana del genoma» debido a su papel en la prevención de la proliferación de células con ADN dañado. El gen que codifica la p53 es el gen que más frecuentemente presenta mutaciones en el cáncer, y la ausencia de p53 normal puede propiciar el desarrollo de muchos tipos de tumores.

Sin embargo, es mucho más difícil diseñar un fármaco que reemplace una proteína defectuosa o ausente que uno que la inhiba.

Los resultados de un ensayo clínico publicados este año ofrecen nuevas esperanzas. En ese ensayo se evaluó el rezatapopt, un fármaco que se une a una cavidad de la proteína p53 generada por una mutación causante de cáncer denominada Y220C. La mutación Y220C desestabiliza la p53; el rezatapopt se une a la cavidad y reestabiliza la proteína, restaurando su función.

En un ensayo de pequeña escala con personas que presentaban diversos tipos de tumores «sólidos», como cáncer de ovario y de mama, los tumores se redujeron en aproximadamente el 20 % de los participantes que recibieron rezatapopt. Hay un ensayo de mayor envergadura en curso. Aunque el rezatapopt se dirige a una única mutación de p53, Shokat espera que su éxito impulse el desarrollo de fármacos dirigidos a otras mutaciones de p53.

«Tengo esperanzas», dice Dumbrava, quien participó como autor en el estudio sobre rezatapopt. Ahora, p53 es el próximo KRAS.

β-catenina: medicina de precisión

Cuando Michael Kahn comenzó a estudiar la proteína β-catenina hace casi 30 años, la vio como una vía para tratar el cáncer colorrectal. Casi todos estos cánceres presentan una actividad elevada en una vía celular controlada por la β-catenina y otra proteína llamada WNT. Bloquear la β-catenina, razonó, podría ser una vía directa hacia el tratamiento.

Décadas más tarde, los investigadores siguen intentando desactivar de forma segura la β-catenina, que también está implicada en otros tipos de cáncer pero desempeña diversas funciones importantes en el organismo. «Esa vía es fundamental en la biología de las células madre, de la cabeza a los pies», afirma Kahn, actualmente químico emérito de City of Hope, un centro de tratamiento del cáncer e instituto de investigación en Duarte, California. Pensar que podías simplemente apagarlo fue muy ingenuo.

Sin embargo, un ensayo clínico en curso de un fármaco llamado zolucatetida sugiere que podría ser posible desactivar parte de la proteína y, al mismo tiempo, mantener intactas algunas de sus funciones. La zolucatetida es una cadena helicoidal de aminoácidos que se une a una parte de la β-catenina crucial para la interacción con algunos de sus socios moleculares.

El fármaco se encuentra actualmente en ensayos clínicos iniciales. Hasta ahora, se tolera bien y las respuestas al fármaco parecen ser duraderas, afirma Gregory Verdine, químico y cofundador de la empresa que desarrolló el medicamento, Parabilis Medicines (con sede en Cambridge, Massachusetts), quien también participó en el diseño de daraxonrasib. «Tenemos personas que llevan tres años tomando este medicamento», dice. Está arrasando.

Heidi Ledford

Hay dos formas de recuperar los residuos para reciclarlos: una es separarlos en origen para evitar que se mezclen con otros desechos, como se pide a los ciudadanos que hagan en los hogares, y la otra es intentar rescatarlos con máquinas de la basura mezclada, antes de que terminen en un vertedero o en una incineradora. Siempre se insistió en que es mucho mejor el primer camino, pues por lógica tiene que resultar más complejo separarlos una vez están revueltos con otros desperdicios y los que se saquen de ahí estarán más sucios. Sin embargo, un estudio científico publicado este miércoles en la prestigiosa revista Nature comprobó de forma minuciosa, con análisis químicos, los residuos de envases de plástico recuperados de estas dos maneras y encontró argumentos todavía más contundentes. Según esta investigación de distintos centros de universidades de Bélgica, Alemania y Países Bajos, los plásticos recuperados de la basura mezclada contienen más contaminantes, incluidos metales peligrosos como el cadmio y el plomo. Y por ello sus autores avisan de la posibilidad de que esta contaminación termine en los nuevos envases fabricados con el material reciclado, pudiendo afectar a la salud humana.

“Ese es el mayor riesgo sobre el que advertimos”, explica por correo electrónico Alexandra Schmuck, investigadora del Laboratorio de Ingeniería de Procesos Circulares de la Universidad de Gante (Bélgica). “Se podría argumentar que tal vez alguna nueva tecnología avanzada de reciclaje físico o químico podría eliminarla, pero dichas técnicas aún no se han implementado a gran escala. En la tecnología actual de reciclaje mecánico, esto representa un riesgo real”.

Si este trabajo científico indaga de forma tan completa en los resultados conseguidos por las máquinas para recuperar residuos de la basura mezclada, es porque esta opción resulta necesaria para subir las cifras de reciclaje. Aunque las formas de recolección son muy diferentes en los países del mundo, sigue sin ser suficiente hoy en día la cantidad de desechos obtenidos por medio de su separación en contenedores específicos con la colaboración de las personas y, en el caso de la Unión Europea (UE), cada vez son más exigentes los objetivos de reciclaje que hay que cumplir. En este punto, la comparativa del estudio de Nature muestra que los fardos de plástico conseguidas con un sistema y otro son similares en lo que se refiere a la pureza del material (al porcentaje de plástico de cada tipo). Así pues, la tecnología resulta asombrosamente eficaz para seleccionar envases de distintos tipos de polímeros en la masa de desperdicios urbanos, revuelta con materia orgánica. Sin embargo, como recalcan los investigadores, la extracción a partir de la basura mezclada también constituye una vía de entrada de mayores concentraciones de contaminantes, lo que no solo resulta un riesgo para la salud, sino que también limita los propios procesos de reciclaje.

Esa contaminación proviene de otros residuos presentes en la basura mezclada, como juguetes, medicamentos, textiles, zapatos o macetas. En concreto, los zapatos mostraron los niveles más altos de plomo, pudiendo acumularse este metal en las suelas a partir de restos de pinturas o polvo ambiental.

El trabajo científico realiza la comparativa de las dos formas de recuperar envases de plástico, centrándose en una única planta de clasificación de residuos de Países Bajos. Los investigadores consideran que, aunque una sola instalación no es estadísticamente representativa, sus resultados sí coinciden con investigaciones previas en muy distintas regiones. Además, explican que el hecho de que sea una misma planta, en la que se clasifican los residuos provenientes de ambos sistemas, permite realizar una comparativa mucho más controlada, independientemente del sistema de recolección y la tecnología de clasificación.

“Aunque [los resultados] proceden de una sola planta, estamos bastante seguros de que se encontrarían tendencias similares en otros países, ya que las instalaciones de clasificación son bastante parecidas”, detalla Schmuck, que añade: “Conocemos bastante bien algunas plantas de clasificación españolas debido a proyectos de la UE”.

El Reglamento europeo 2025/40 establece que, en 2025, los Estados miembros deben reciclar el 50% de los residuos de envases de plástico, lo que afecta no solo a formatos domésticos, sino también a otros industriales. Según el Ministerio para la Transición Ecológica (Miteco), todavía no se sabe el porcentaje en el que estaba el país ese año, pues se sigue revisando y contrastando la información disponible. En lo que respecta a las botellas de plástico, en 2023 se debía alcanzar el 70% de recogida para su reciclaje, pero un informe del Miteco concluyó que apenas se llegaba a un 41,3%, lo que obliga a poner en marcha en toda España un sistema de depósito, devolución y retorno (SDDR). Esto consiste en que el consumidor paga un depósito (de unos 10 céntimos) al comprar cada bebida, que puede recuperar si devuelve el envase, lo que se espera no solo que aumente de forma considerable los residuos recuperados, sino que además esto se consiga de una forma mucho más limpia, sin que entren en contacto con otros desechos en contenedores, y reduciendo por tanto la presencia de contaminantes. Este sistema SDDR debe estar en funcionamiento en noviembre de 2026, pero los representantes de productores de bebidas y supermercados ya han dicho que cumplir este plazo resulta inviable.

La legislación europea también obliga a aumentar cada vez más la presencia de plástico reciclado en los nuevos envases, para que el ciclo de estos materiales sea más circular. Sin embargo, por esto mismo resulta más relevante la presencia de contaminantes en los residuos. Los plásticos recuperados de la basura mezclada requieren un lavado más exhaustivo para reducir la suciedad y contaminación, lo que aumenta la complejidad operativa y el coste. Pero, además, según el estudio publicado en Nature, “el lavado no elimina por completo los contaminantes incrustados ni la diversidad química introducida por los artículos que no son envases”.

Aunque la tecnología puede ayudar a aumentar de forma sustancial la cantidad de residuos recuperados, los investigadores concluyen que “mayores tasas de reciclaje no se traducen necesariamente en una mayor circularidad si la calidad de la materia prima disminuye”.

Clemente Álvarez