AgendARProducción Argentina

(Como se señala en la nota, AgendAR no publicita drogas no licenciadas. No quiere vender humo ni falsas esperanzas. Arias escribe sobre el -prometedor- trabajo de un equipo chino-alemán en la Universidad de Lübeck. Pero es ciencia; para convertirse en medicamento -si tienen éxito- faltan años, o en el mejor de los casos, meses. Publicamos esto para nuestros lectores interesados en los desarrollos científicos. Y para los virólogos argentinos, que saben del tema). EL SANTO GRIAL DE LOS FÁRMACOS ANTI COVID-19 Una publicación de Science del 20 de marzo, que nos envió la biotecnóloga vegetal más famosa del país (la Dra. Raquel Chan) apunta hacia un posible “Santo Grial farmacológico” en la lucha contra el Covid-19. Este virus tiene una enzima principal, la proteasa 3CL, y ésta se puede inhibir con una alfa ketoamida que discapacita el corte y separación de las proteínas virales: lo deja “sin autopartes” para construir réplicas de sí mismo. Es más, como la proteasa 3CL es exclusiva de la familia Coronaviridiae, esta alfa ketoamida podría no afectar la capacidad de las células humanas de sintetizar sus propias proteínas. Pero –en la mejor tradición de los griales, tan inalcanzables- plasmar esta idea en un antiviral licenciado va a requerir de tiempo. Y no hay garantía alguna de éxito. El equipo que firma este trabajo es chino y alemán, y tiene algunas  particularidades: desarrolló una droga similar contra el coronavirus del SARS, o Síndrome Respiratorio Agudo Asiático, causado por otra especie de «corona» genéticamente muy emparentada con esta poco bienvenida novedad, el Covid-19. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su página no dice absolutamente nada de la efectividad clínica de dicho antiviral: fue un desarrollo posterior al brote, ya no hay casos, o son tan pocos que quedan «bajo el radar». Pero el tipo de antiviral fue genéricamente patentado por la Universidad de Lübeck en ocasión de la epidemia de MERS (Síndrome Respiratorio de Medio Oriente) poco después del descubrimiento de esta enfermedad, en su brote de 2012. La otra cosa interesante del grupo es que a esa droga precursora ahora le añadió un piridona que alargaría su tiempo de residencia en el plasma sanguíneo humano, y otro radical que aumenta su solubilidad en agua. Ambos agregados potencian su acción a menores dosis, y eso permitió pasar de inyectar ratones sanos a nebulizarlos, para ver si el tejido pulmonar retenía este anticorona «reloaded» el tiempo suficiente. El resumen de esta comunicación de Science termina promisoriamente: “La caracterización fármacocinética del inhibidor optimizado revela un pronunciado tropismo pulmonar y la adecuación de administrarlo por vía inhalativa”. ¿Se viene un antivirual en aerosol inhalable contra el Covid-19? No. Por ahora, este elenco chino-alemán ni siquiera curó ratones. Para ello tendría que haber contado con ratones infectados con Covid-19 (no existen, aunque seguramente se los está creando para testeo) y tales animales deberían estar cursando la enfermedad. No fue el caso. Todo lo dicho es, entonces, ciencia básica. Aunque está apuntada –y aparentemente bien- hacia una posible droga, la clínica concreta le queda lejos. ¿Por qué tan lejos? Porque la frenética investigación clínica contra el Covid-19 prefiere echar mano de decenas de drogas licenciadas, que atravesaron testeos de fase 1 (toxicidad), y de fase 2 y 3 (más masivos y de efectividad comparativa) hace décadas. Nuevamente, ¿por qué buscar preferentemente en lo ya conocido? Debido a que los  efectos adversos de algunas drogas habituales se conocen bien, aunque jamás se los haya ensayado como antivirales respiratorios. Y van desde la conocida hidroxicloroquina, el antimalárico más usado en el mundo, hasta el haloperidol, el neuroléptico y antipsicótico más habitual en psiquiatría. Parece estrafalario, pero por motivos de bioética, facilidad de fabricación y relicenciamiento rápido, se prefiere estos disparos en la oscuridad con munición conocida, aunque es dificilísimo que los tiros le peguen a nada. Una molécula que se diseñó muy específicamente contra el SARS, sin embargo, tiene al menos un blanco conocido y que no merece ser olvidado. El SARS fue una epidemia seria. La desencadenó otra especie de la familia viral “corona” y causó bastante terror. El brote empezó en la provincia china de Guangdong en 2002. El SARS, en realidad más letal que el Covid-19 pero resulta mucho menos contagioso. Y aún así hubo epidemia: 8098 casos registrados en 17 países del Sudeste Asiático, con 774 muertes, lo que da un 9,6%, ninguna pavada. Pero el SARS es tan lerdo para el contagio, comparado con el Covid-19, que la mayor parte de las infecciones fueron intrahospitalarias, es decir por normas deficitarias de bioseguridad. El MERS, terriblemente letal (35% de los casos internados), por ahora tiene la gentileza de no contagiarse entre humanos de modo que se descarta que se vuelva pandémico, pero dentro de su zona, es persistente. La fuente del virus en los 27 países afectados parece ser el dromedario, animal cuya leche y carne son productos de consumo en Medio Oriente. El SARS no fue pandémico únicamente porque se quedó en un único continente: cuando ya estaba cruzando el Pacífico se lo atajó en Toronto, Canadá, adonde llegó porque el animal transmisor… es el humano, que viaja en avión. El animal de origen del virus en China parece haber sido un felino, la civeta, que quizás (realmente no se sabe) se lo pescó de algún murciélago. Algunos virus respiratorios tienen esa maldita costumbre: saltan fácilmente de especie. Desde que se extinguió el brote original de SARS en 2003 hubo únicamente casos en 4 ocasiones, 3 debidas a accidentes en los laboratorios donde se intenta desarrollar vacunas, y algunos más en Guandong, probablemente por contagio no interhumano sino ambiental, desde civetas. No hay vacunas contra el SARS o el MERS, ni antivirales efectivos. Como ya sucedió con el SARS y el MERS, la clínica de los casos neumónicos graves por Covid-19 es sencillamente mantener vivo al paciente, a fuerza de respirador y combatiendo a los neumococos oportunistas con antibióticos, mientras éste se cura solo de los virus respectivos. El Covid-19, el nuevo hermanito malvado del SARS, es un virus molecularmente simple pero clínicamente complejo. Su genoma de ARN tiene sólo 29 genes, de los cuales 26 codifican proteínas. El problema es que, en las bases de datos figura que estas 26 proteínas virales pueden tener como blanco al menos a 332 proteínas humanas. Eso tal vez explica que no sólo ataque su vía de entrada al organismo humano (los pulmones) sino otros órganos, y la facilidad con que desata reacciones inmunológicas terribles, o da lugar a septicemias masivas, en general fatales. Y sin embargo la alta mortalidad que muestra este virus en países tan distintos como China, España e Italia sigue en debate (0,7% según unos, 3,4% según otros). Ojo, un 0,7% tampoco es pavada: es 7 veces la mortalidad de las gripes estacionales pandémicas, que rutinariamente matan a entre 200.000 y 600.000 humanos/año sin salir mucho en los diarios. Como sea, las cifras, altas o bajas, del Covid-19 por ahora no son intrínsecas. Son más un reflejo de tres cosas: la alta contagiosidad de este virus «per se», el hecho de que el sistema inmune humano es inexperto para atajarlo, y -en países como España e Italia- el resultado de sucesivas décadas de desinversión en salud pública. Esta gran familia viral, “los corona”, nos ha causado resfríos inofensivos desde nuestro nacimiento, pero en este siglo ha venido generando estas otras zoonosis novedosas y letales como el SARS, el MERS y el Covid-19. “Novedosas” no significa necesariamente nuevas: es posible que estas tres enfermedades existieran antes y pasaran desapercibidas en la mortalidad general por causas respiratorias. Esa mortalidad, en los humanos, suele tener por causa una sobreinfección con neumococos, es decir una neumonía. Y demasiada gente se muere de neumonía por demasiadas causas. Lo que sí es nuevo es la velocidad con que el Covid-19 se volvió pandémico. Aceptado, somos 7.700 millones de humanos y estamos invadiendo ecosistemas con cuya flora microbiológica antes no teníamos contacto. Aceptado, los vuelos intercontinentales permiten que el Covid-19, que tarda entre 5 y 14 días para dar síntomas, viaje impunemente a bordo de miles de pasajeros, portadores todavía sanos, hacia miles de destinos. La aviación masiva (hoy con récords de despidos y quiebras) creó una Internet viral. Pero la velocidad de esta pandemia sí es intrínseca y sorprendente. Hace 4 meses el Covid-19 probablemente estaba en algún murciélago de Wuhan, enorme capital de la provincia de Hubei, atravesada por los ríos Yangtsé y Han, y enérgicamente desconocida para casi todo argentino. Hoy el Covid-19 le pegó la vuelta al mundo, ataca a una humanidad inmunológicamente virgen y está matando a compatriotas, con preferencia por la población mayor de 65 años y con preexistencias (hipertensión, enfermedad coronaria, diabetes, tabaquismo). ¿Cómo siguen las cosas ahora? Tras una publicación en Science, es seguro que mientras se escribe esta nota, la alfa ketoamida modificada por médicos chinos y alemanes ya esté siendo probada en pacientes con Covid-19 complicado con neumonía y con mal pronóstico. Ningún comité de bioética haría objeciones. Será una fase 1 rápida y con muchos casos, atípica por tamaño. Y si este compuesto mejora las estadísticas de supervivencia de quienes están peleando contra una neumonía en una terapia intensiva, seguirán a todo vapor ensayos de fase 2 “a doble ciego”, comparando tal vez un grupo tratado con esta quetoamida contra otro tratado con (por dar un ejemplo) hidrocloroquina. Si todo va bien, un licenciamiento de 3 fases, que suele tardar entre 5 y  10 años, tal vez se condense en meses, dadas las circunstancias extraordinarias. Pero un artículo en Science, aunque quizás ya esté fogoneando algún «trial» de fase 1, no es investigación clínica multicéntrica de fase 3, con miles de pacientes en muchos grandes hospitales, y está muy lejos de “la rugosa realidad” (perdón, Rimbaud) de la clínica de hospital accesible hoy. De modo que nada de esto merece descorchar champagne. Lo dicho: es ciencia básica. AgendAR no publica sobre drogas no licenciadas por no vender humo ni falsas esperanzas. En realidad, este artículo es más bien un pequeño homenaje al sistema científico argentino: está tremendamente conectado con el mundial, consigo mismo, y en estado de alerta. Fue una biotecnóloga vegetal, la Dra. Chan, desarrolladora de la soja, la alfalfa y el trigo HB4 resistentes a sequía, quien nos dió el alerta el sábado pasado, y nos derivó a los enzimólogos del Instituto de Agrobiotecnología del Litoral, en Santa Fe, Carlos María Figueroa y Alberto Iglesias. Estos, confinados en sus casas por la cuarentena y usando internet, me dijeron que la proteasa 3CL es, de acuerdo a las bibliotecas genéticas mundiales, una enzima exclusiva de los coronavirus. Por ende, sugirieron, un inhibidor de esa enzima debería ser bastante específico y no debería estorbar el aparato de producción de proteínas de las células humanas. Y ahí dijeron: «Hasta aquí llegamos, hablá con los virólogos». Nuevamente: los antivirales sólo se parecen al Santo Grial en lo difíciles de descubrir. Y como su efectividad distó casi siempre de la que solían tener otrora los antibióticos, y su toxicidad tiene caminos impredecibles, Figueroa, Iglesias y Chan subrayaron que consultora con virólogos nacionales de fuste, y con kilometraje clínico. En eso estamos.

Daniel E. Arias