- Dos ramas significa números claros
El Dr. Fernando Polack cree que la principal víctima del Covid es el rigor científico.
Aunque las conclusiones resulten sorpresivas y más bien deprimentes (el caso del Ebola), una vez publicadas es difícil desacatarlas hasta que no surja otro estudio equivalente en tamaño, duración y calidad que así lo aconseje. Los estudios controlados hacen la diferencia entre la medicina basada en la evidencia y el “me parece”.
Lo único mejor que un estudio controlado es un estudio controlado GRANDE. Y lo único mejor que un estudio controlado grande es uno que además logró sobrevivir al examen despiadado de un comité de referato formado por pares de quienes firman. Y lo único mejor que eso, es que los pares estén en distintos países, de modo que en su decisión no prime el interés personal o nacional. Esto es lo que sucede en un mundo perfecto.
En el mundo real y en el caos de la pandemia, la realidad es otra, como dice nuestro virólogo Fernando Polack aquí.
Los estudios controlados se vuelven especialmente informativos cuando su tamaño permite que las dos ramas estén además divididas en subgrupos por dosis recibida, sexo, edad, ocupación, estado clínico y otras subcategorías. En un “trial” prolijo, se estandariza hasta el grado de respuesta clínica. Es el caso del testeo de plasma equino de Immunova, donde se considera una escala objetiva de 8 grados de compromiso clínico, y sólo se habla de efecto curativo si el paciente asciende al menos 2 escalones.
Hay que llegar a cifras duras e incontrovertibles. Puede parecer que estamos hablando de números y no de personas, pero son números que cuantifican con objetividad nuestra capacidad de salvar –o no- a las personas con tales o cuales medios. Sin estos números, la medicina se vuelve brujería sofisticada, y la salud pública, un barco a la deriva de las corrientes de opinión.
Como resulta evidente, un experimento controlado multicéntrico de gran tamaño, en muchos hospitales y con varias subcategorías resulta complejo de coordinar y caro de organizar. Y máxime en un país gigante, de 2,8 millones de km2: ¿cómo hacer para que un suero en la Quiaca y otro en Ushuaia sean idénticos?
En la otra punta del arco de credibilidad están los estudios “no controlados” u “observacionales”, en que se toman algunos, o centenares o incluso miles de casos antes y después de tal o cual abordaje. El exceso de este tipo de estudios ha sido el talón de Aquiles de la Clínica Mayo, el NIH y la FDA para poner esas cifras en valor como base de una política de salud.
Es de sentido común que si los pacientes tienden a curarse, el remedio (sea el que sea) está funcionando y debe ser bueno. ¿Pero en qué medida se curaron? ¿Con cuáles dosis? ¿Comparando contra qué otro abordaje? ¿Para qué estadíos de la enfermedad fue eficaz la nueva terapia y en cuáles no? ¿Y para qué tipo de pacientes funcionó, según edad, ocupación, estado clínico, etc?
Del mismo modo en que algunos contadores “cocinan” los números para disminuir el “tamaño fiscal” de sus clientes, en el caso del EUA de plasmas, la FDA dibujó a lo bestia los datos de 70.000 pacientes estadounidenses que recibieron este tipo de terapia para que las cifras salieran brillantes. Concretamente, la FDA tomó un segmento rarísimo de pacientes: menores de 80 libres de respirador, y receptores de plasmas de alta concentración en anticuerpos activos a sólo 3 días de diagnosticados. Todos los demás, excluídos de la muestra.
Los cuándos y los cuántos son preguntas críticas. Pongamos por caso la dexametasona, la mejor droga entre las muchas probadas y descartadas en lo que va de la pandemia. Dásela antes de tiempo a alguien recién contagiado de Covid-19 y le deprimís la inmunidad con la que podría ganar los primeros combates. Dale “dexa” cuando una tormenta de citoquinas le está llenando los alvéolos pulmonares de un hidrogel baboso que el oxígeno, incluso insuflado por un respirador, no logra atravesar, y quizás salves a un 33%. Correcto, “vamos la dexa”. Pero… ¿cuánta? Para saber la mejor dosis por kg., hay que comparar varias distintas.
El problema de los estudios observacionales es que no dan esa información capaz de generar políticas de salud consensuadas entre médicos con distinta formación, experiencias diferentes y opiniones total o parcialmente divergentes. Por ello, retrotraen la medicina al más puro “me parece”: al no haber dos ramas, el medicamento o abordaje nuevo se comparan sólo contra sí mismos.
En rigor, cuando un medicamento pasa con éxito de las pruebas preliminares (“in vitro” y luego con modelos animales), lo primero que se hace es un estudio de fase 1. Y éste suele ser un test observacional, de una sola rama y con un grupo no muy numeroso, que puede andar entre los 10 a 100 pacientes. Y es que lo que se está midiendo del nuevo medicamento no es tanto la efectividad comparada como la toxicidad. Si es baja o nula y además hay efectividad medible, y supera a otros enfoques considerados terapia estándar, eso va como “bonus” y se pasa más rápido a fase 2.
Pero en las fases 2 y 3 rige el más riguroso “doble ciego” y los grupos son numerosos: centenares en 2, miles en una 3. La fase 3 es como la Playa Omaha el día D: gran cantidad de terapias promisorias hasta la fase 2 cae ametrallada por los números, como “Rangers” al pie de aquellos acantilados, sin poder trepar. El licenciamiento está arriba, aunque sin garantías.
En el apuro que le imprimió el Covid-19 a la medicina, “el premio gordo”, algunas vacunas se licenciaron por decreto, y más por necesidades políticas o geopolíticas que médicas. El caso de tapa de libro fue la vacuna Sputnik 5 de Rusia. Más allá de que en el mundo real demuestre ser buena, mediocre, mala o quizás excepcionalmente buena, el hecho es que se licenció sin haber hecho una fase 3, como contamos aquí.
Con que sea buena nomás, en 2021 y 2022 los rusos se sentirán salvadores de la Humanidad y tan llenos de gloria como para no hacerle reproches al gran propulsor de la Sputnik 5, el presidente vitalicio Vladimir Putin. En la escuela primaria y cuando Ucrania todavía obedecía a Moscú como miembro de la URSS, el niño Vladimir aprendió de memoria aquellos versos épicos inmortales ucranianos del Слово о плъку Игоревѣ, o Slovo o plŭku Ígorevě, aquí en Occidente, el Cantar de la Hueste del Príncipe Igor. Y esos versos dicen: “Y nosotros, la mesnada, teníamos hambre de alegría”.
Los presidentes vitalicios no duran en funciones sólo por sus buenos servicios de espionaje. Son muy conscientes del hambre de alegría de la mesnada, es decir de la soldadesca. Recuerdan bien el destino de Nicolae Ceaucescu, presidente rumano desde 1965 hasta 1989, cuando tras 24 años de escasas alegrías para sus mesnadas fue capturado y juzgado en dos horas por su propio ejército, y fusilado con 120 impactos de bala.
Xi Xing Ping es otro mandatario que sabe que quien monta un tigre no puede bajarse. China debe remontar el desdoro internacional de haber sido el sitio de origen del Covid y de no haber podido contener el contagio inicial. Y lo está haciendo decentemente: tras aplastar las curvas de contagio domésticas con cuarentenas draconianas, encaró el desarrollo simultáneo de 4 vacunas tecnológicamente distintas.
Éstas salieron de brevísimos estudios preliminares a testeos de fase gigantes que mezclaban la 1 con la 2 y la 2 con la 3. Conclusión: China ya tiene dos fórmulas licenciadas “en casa”, la de Sinovac y la de Sinopharm, que además están en testeo de fase 3 en otros países incluido el nuestro. Aquí la vacuna de Sinopharm, sobre la que Agendar publicó esto y esto, se suministra en los centros Vacunar de la prestigiosa Fundación Huésped, de Pedro Cahn.
En el exterior, donde cualquier reacción adversa es imposible de silenciar, se mantiene una perfecta prolijidad de doble rama. Y es que China sabe que un licenciamiento propio no convence a nadie en el resto del planeta. También sabe que 300.000 actos vacunatorios con la Sinopharm sin un solo caso de efectos adversos ante nuestros ojos es “too good to be true”.
Otra vacuna china en carrera, obra de la firma CanSino y la Academia Militar de Medicina, en un acto de futurología explícita, viene garantizada –dice el fabricante- contra todas las mutaciones del coronavirus. Desde agosto se está poniendo a prueba con voluntarios, personal sanitario del Ejército Popular de Liberación, como narramos aquí.
En agosto todavía había suficiente circulación viral en China como para que enfermeros y médicos militares no inyectados pudieran hacer de grupo control, simplemente por ser una comunidad de muy alto riesgo y convivir en los mismos espacios hospitalarios donde se hacían los estudios de fase. Y probablemente los no participantes hayan sido un grupo control muy a regañadientes: entre un Covid bastante probable y de final incierto y una vacuna a la que tus colegas y superiores médicos le tienen fe, ¿hay tanto margen de dudas?
(Concluirá mañana)
Dr. Pedro Politi, oncólogo y farmacólogo
Daniel E. Arias, periodista científico
El número de envíos, por ejemplo, implica casi 15 millones de cajas refrigeradas en una cadena de suministro potencial, acompañados del correspondiente volumen de bloques de refrigeración o de hielo seco. En líneas generales, «la producción de hielo seco no parece ser un cuello de botella para la distribución de la vacuna. Pero incluso bajo circunstancias extremas, tanto la disponibilidad de un embalaje adecuado como el máximo de cantidades permitidas de hielo seco en transportes de carga aérea podrían limitar las capacidades de envío en determinados casos, si no se realizan los preparativos necesarios a tiempo”, advierte el estudio de DHL.
“Es posible que se produzcan cuellos de botella en destino al haber una producción centralizada de hielo seco, sobre todo si hay que reabastecer cada 3-5 días”, remarcan. Para IATA, también habrá que trabajar en cuestiones como agilizar las operaciones en los aeropuertos y requisitos para la tripulación. Entre esas facilidades incluyen darle prioridad de aterrizaje y despegue a los vuelos que transporten vacunas contra el coronavirus o que los miembros de las tripulaciones de esos vuelos sean exceptuados de las cuarentenas.
Este estudio nos recuerda que, como en la guerra, un elemento fundamental de la salud pública es la logística. Los Estados deben estar pensando en cómo encararlo. 
La mal llamada “gripe española” y su tendal de soldados que se la trajeron desde el frente europeo en 1918 en la enfermería militar de Camp Funston, Kansas. En aquella ocasión se apeló al uso de sueros de recuperados, con resultados inconcluyentes.
Si hay un país donde la contundencia asertiva de Mair-Jenkins podría tener eco es éste, Argentina. El metaanálisis de 23 brotes consecutivos de fiebre hemorrágica argentina, provocada por el virus Junín, mostró que entre 1959 y 1983 sobre 4433 pacientes, los tratados con plasmas de convalescientes refinados por el Dr. Julio Maiztegui, del Instituto Malbrán, tuvieron una mortalidad del 3,29%, mientras los que recibieron terapias convencionales alcanzaron una cifra de mortalidad atroz: el 42,85%.
Sin embargo, intentos reiterados de usar plasmas en otras fiebres hemorrágicas terribles, como el Ebola africano, no llevaron a nada concreto. Lo que funciona con algunos virus no tiene por qué hacerlo con otros, aunque sean primos. Y es una pena, porque los argentinos tenemos el Laboratorio de Hemoderivados de la Universidad Nacional de Córdoba, el más grande e importante de la región, como se ve 
Folleto muy esperanzado y ya viejo del Laboratorio de Hemoderivados de la UNC
Si los plasmas de curados o sus concentrados tuvieran una utilidad claramente demostrable en Covid-19, este laboratorio universitario y público sería una herramienta capaz de salvar decenas de miles de vidas en la región. Tiene instalaciones bien equipadas y una logística aceitada por 56 años de trabajo.
“Hemoderivados”, como se lo llama en Córdoba, anda tras eso al menos desde el 9 de abril, como se ve en este video, pero desde entonces no ha hecho declaraciones y no parece tener novedades.
En la página web del laboratorio se puede leer este texto impasible:
“Una inmunoglobulina o concentrado de anticuerpos es un medicamento que refuerza el sistema inmune de cualquier persona para ayudarlo a afrontar las enfermedades. Estas inmunoglobulinas pueden ser poli específicas (contienen diversos anticuerpos) o hiperinmunes (enriquecidas con un anticuerpo en particular), como es el caso del medicamento que estamos desarrollando para la COVID-19. No se trata de una vacuna, ni de una cura.
“En el caso del coronavirus Sars-CoV-19 que genera la enfermedad COVID-19 , además de conocer el comportamiento del virus, también es necesario conocer el comportamiento de los anticuerpos que genera el sistema inmune para combatir a este virus.
“También se hace imprescindible determinar la cantidad de anticuerpos que circulan en el plasma, así como la cantidad mínima que debe tener una unidad de plasma donado para poder ser ingresado a un proceso productivo.
“Todo ese conocimiento ya ha sido generado y las técnicas analíticas necesarias han sido desarrolladas junto a laboratorios de la UNC, CONICET y el Instituto Leloir de ANLIS y validadas para detectar únicamente los anticuerpos de interés”.
Esto no significa que Hemoderivados-UNC esté ausente de la trinchera. Fabrica 4 insumos muy de uso en las terapias intensivas para tratar de ordenar el desquicio inflamatorio llamado “tormenta de citoquinas” propio de un Covid severo. Esos 4 medicamentos son la dexametasona, dos gammaglobulinas (indovenosa e intramuscular) y la albúmina sérica humana.
Si Hemoderivados tuviera además alguna gammaglobulina para el Covid, aunque todavía estuviera en pruebas clínicas de fase 2, ya habría cantado “Bingo” y la prensa cordobesa (nada localista) se habría hecho una fiesta. De esas pruebas de fase estaría pendiente el país entero y también algunos países vecinos.
Y el lugar obvio para testear un plasma sería el Hospital Nacional de Clínicas de la propia UNC, unidad tan grande como para haberle dado su nombre a todo un barrio de la ciudad, el de la Reforma Universitaria de 1918 y el del Cordobazo de 1969. Por ahora no tenemos informes de experimento alguno en curso en ese barrio que ya cambió dos veces la historia del país.
Los cuatro ensayos argentinos en desarrollo
Hospital Italiano, que coordina un “trial” con plasmas de pacientes recuperados de Covid en 30 hospitales y clínicas en todo el país. Foto de Daniela Mac Adden.
Para despejar dudas sobre si los plasmas sirven en esta emergencia, el Hospital Italiano acaba de completar la fase de reclutamiento de un “trial” multicéntrico que coordinará a 30 hospitales y clínicas de todo el país, con un total de 350 pacientes a tratar con plasma de recuperados de Covid. Por su tamaño mediano y metodología prolija, el estudio ya despierta curiosidad externa: termina en Octubre y se espera lograr la aceptación para publicación en alguna de las revistas de medicina clínica “top” del planeta.
Hay en curso otros dos estudios similares en calidad aunque no en tamaño: el del Hospital Militar, y el que acaba de iniciar el CEMIC, un centro privado de salud y de investigación. Entre tanto, el Hospital Muñiz, especializado en infecciosas y dependiente de la CABA, acaba de iniciar un cuarto estudio, pero “de rama única” u “observacional”, ergo más limitado para decidir políticas de salud. Sobre esto, volvemos luego.
Hay otro ensayo más en curso en 6 hospitales porteños y bonaerenses desde el 27 de julio. Involucra a 121 pacientes y termina en noviembre de este año. Lo banca una farmacológica argentina (Inmunova) y es el único que tiene la capacidad industrial de darle un producto estandarizado a todos los participantes. Esto sólo podrían hacerlo Inmunoderivados de la UNC o el ANLIS Malbrán porteño. Pero el de Inmunova no es plasma humano.
El estudio de Inmunova echa mano de plasmas equinos “hiperinmunes”. Esto significa que se trata de sueros procesados, para refinar y concentrar los anticuerpos específicamente activos contra el virus SARS CoV-2.
Hay 130 años de experiencia mundial exitosa con sueros obtenidos de caballos inyectados con toxinas: las de ofidios, arácnidos e incluso algunas toxinas bacterianas. El que se ganó un premio Nobel en 1901 por abrir este camino fue el ya mentado Emil Behring, cuyos concentrados equinos resultaron efectivos no sólo contra la difteria (entonces gran asesino bacteriano de chicos) sino contra el tétanos (asesino bacteriano sin preferencias etarias).
Extracción de sangre de caballos inmunizados contra la difteria para hacer sueros en el laboratorio de Behring y Hoechst. La mención del Covid-19, por ahora, es un voto de deseos.
A caballo de sus caballos, Behring se ganó el Nobel y también el “von” delante del apellido. Con esa sílaba, el emperador Wilhelm ascendió al buen Emil, hijo de un maestro pobre de escuela, de mortal común a noble prusiano, es decir a caballero. Tiene cierta lógica.
En el caso de Inmunova, se refinan y purifican plasmas de caballos a los que se inyectó el “receptor binding domain”, la parte funcional de la proteína “Spike” del SARS CoV-2, con la que este virus se ancla a las células a invadir e inicia su abordaje.
La respuesta del caballo es expresar en su sangre un conjunto de anticuerpos de diversa potencia y especificidad destinados a bloquear ese “gancho de abordaje” viral. Es una mezcla policlonal, porque puede haber decenas de anticuerpos, siempre con forma de letra “Y” pero distintos, que hacen ese mismo trabajo aunque con diferente efectividad.
La firma seleccionó los más activos, los concentró y patentó ese cóctel como medicamento. Lo llamó INM005, y dice que “in vitro” demostró 50 veces más potencia que los plasmas de enfermos humanos recuperados.
Sin embargo, esa buena respuesta en laboratorio no tiene por qué cumplirse en personas: los humanos somos más complejos que cultivos celulares, e inmunológicamente más impredecibles que otras especies habituales en los laboratorios, incluso mamiferianas.
Por lo demás, los plasmas equinos pueden tener tanto ventajas (por abundancia, estandarización y precio) como desventajas (por mayores reacciones antigénicas peligrosas). Hay experiencias parecidas a las que intenta Inmunova en Brasil, y las hubo –inconcluyentes- en China en 2005 durante la pandemia (mucho más regional) de otra coronavirosis: el SARS.
Eso es lo que empieza se está poniendo a prueba en Argentina: nunca habrá sido tan cierto aquello de “en la cancha se ven los pingos”.
La intensidad del color refleja la mayor o menor cantidad de muertes. Damos los números de muertes por millón de habitantes a la fecha de ayer -13 de septiembre- de países referenciales y de nuestros vecinos.
Argentina: 247,94; EE.UU.: 585,2; España: 636,23; Italia: 588,85; Suecia: 578,85; Brasil: 617,29; Perú: 927,85; Chile: 622,25; Uruguay: 12,95; Paraguay: 72,06.
(Estos datos son reunidos por la Johns Hopkins University y puede accederse a ellos 
Según el Informe de Panorama Productivo del Centro de Estudios para la Producción (CEPXXI) del Ministerio de Desarrollo Productivo, en mayo y junio el pico de recuperación se debió a dos factores. En primer lugar, muchas empresas, pasaron de no producir a retomar la actividad; eso llevó a una base de comparación muy baja.
En segundo término, las reaperturas en sectores como el industrial fueron de la mano de recomposición de stocks, lo cual generó una mayor producción hasta nivelar el abastecimiento. El informe del CEPXXI destaca que un caso testigo de ello fueron las plantas productoras de cigarrillos, que operaron al 97% de su capacidad instalada en junio.
“Que las tasas de crecimiento intermensuales se hayan moderado no implica que se hayan detenido”, sostiene el informe. Al respecto, en julio la industria manufacturera creció un 2,1% mensual desestacionalizado (tras haberlo hecho al 12,3% en mayo y al 16,5% en junio) y la actividad de la construcción, que volvió a los niveles de febrero, lo hizo al 6,8% (tras haberlo hecho, desde bases muy reducidas, al 113,6% en mayo y al 37,5% en junio).
Tanto la industria, la construcción y el comercio, son los sectores a los que el Gobierno le pone buena parte de los esfuerzos para motorizar la recuperación. Fuentes oficiales le explicaron que “las 60 medidas que se preparan contemplan ejes de corto y mediano plazo”. En lo inmediato, se priorizará la reactivación de consumo a través de aquellos sectores que “traccionan más la industria nacional, que sea con menor contenido importado posible”. También en el corto plazo aparece la obra pública, y “lo que se pueda de obra privada, porque eso es empleo y eso consume dos insumos nacionales”, explicaron las mismas fuentes.
En lo que hace a los primeros datos productivos de agosto, el informe del CEPXXI sugieren una nueva mejora en el nivel de actividad industrial, “medida con base en el consumo de energía que releva CAMMESA», aceleró su crecimiento (+4,9% intermensual desestacionalizado) y cerró el mes en niveles similares a los prepandemia: nuestra estimación preliminar para el promedio de los 31 días comprendidos en agosto es de una caída interanual del 2,3%. No solo eso: para el período comprendido entre el 10 de agosto y el 9 de septiembre, la baja se redujo al 0,6% interanual”.
En esa línea, el informe señala que la producción automotriz creció 21,2% mensual en agosto y todo apunta a que septiembre consolide esa tendencia. Por ejemplo, Ford y Mercedes Benz, siguiendo lo que Toyota había iniciado a fines de julio, anunciaron el retorno a un segundo turno de producción, y Volkswagen comunicó la duplicación de la producción de la pickup Amarok en los próximos 50 días. Los despachos de cemento treparon 6% mensual en agosto (2,2% desestacionalizado), la mayor cifra del año. “Si bien ambos indicadores persisten en terreno negativo a nivel interanual (-16,2% y -12,5%), si esta tendencia continúa en septiembre ambos sectores podrían llegar a estar en terreno neutro (o incluso positivo) interanual”, explica el CEPXXI.
Claro que los indicios de recuperación enfrentan la realidad de la pandemia del coronavirus, que parece mantenerse firme en el Área Metropolitana de Buenos Aires, y ahora con focos fuertes en el interior del país. “Todos estamos pensando que la pandemia lentamente va cediendo. Esperamos que así sea, pero no lo tenemos garantizado, con lo cual se abre otro problema si la pandemia no cede”, analizó una alta fuente gubernamental.
Al respecto, el CEPXXI indica que “la dinámica de la pandemia –hoy con mayor ritmo de contagios en el interior del país, que hasta ahora había tenido un menor impacto relativo con la excepción de algunas provincias puntuales– introduce un interrogante respecto de lo que ocurrirá en las próximas semanas en materia productiva”.
Un dato indicador de cómo impacta la pandemia es la heterogeneidad de la recuperación en los distintos sectores de la industria. Se observa una significativa mejora en la producción y las expectativas en rubros como muebles, heladeras, lavarropas, cocinas, termotanques, griferías, materiales para la construcción, electrónicos, hilados, tejidos de punto y planos, tintorería industrial, calzado, limpieza del hogar, juguetes, maquinaria agrícola, motos y bicicletas.
Por el contrario, ramas como confecciones o aquellos proveedores de la industria hidrocarburífera (como tubos sin costura o bienes de capital para el sector) persisten en niveles reducidos de actividad.
Situación en las empresas pymes
En línea con la recuperación económica, un dato alentador es que también mejoran las expectativas de las pymes industriales, tal como se desprende del informe de la Fundación Observatorio Pyme.
“Para el tercer trimestre, las pymes manufactureras esperan una mejora en las ventas y las horas trabajadas, pero también aumentos en el precio de venta de sus principales productos”, señalan los datos los datos preliminares de la Encuesta Coyuntural a Pyme industriales de la Fundación Observatorio Pyme, que será presentado de forma completa en el 18º Seminario-Taller, que se llevará a cabo el martes 15 de septiembre.
En ese sentido, el informe indica que en comparación a las expectativas de los primeros meses del año, para el período julio-septiembre las empresas manufactureras que ocupan entre 10 y 250 personas tienen mejores perspectivas para la evolución de su actividad, así como prevén incrementos de precios. “También las expectativas sobre su propia economía y la de su sector industrial mejoran para el próximo año”, sostiene.
En cuanto a empleo, el relevamiento muestra que las pymes resisten la pandemia ya que la reducción de la cantidad de ocupados durante el segundo trimestre de 2020 con una caída del 2,9%, en términos interanuales, fue menor a la del segundo trimestre de 2019 con un descenso del -5,5%.
“Aunque fuertemente impactadas por la pandemia en su nivel de actividad productiva, las pymes industriales mantienen su planta de personal (influidas tanto por la prohibición de despidos sin justa causa y por razones económicas, como por la posibilidad de establecer acuerdos de suspensión -con reducción salarial- y el acceso a los beneficios del ATP)”, señala la Fundación Observatorio Pyme. 
