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(La primera parte de este artículo está aquí; la segunda, aquí; y la tercera, aquí).

4. Informe sobre dobles ciegos

¿No es una injusticia caer en la rama de control de un estudio a doble ciego? Resueltamente, no. Aún si les dieron un placebo, los pacientes del grupo control reciben la mejor terapia posible en tal o cual hospital y país, la misma que los pacientes de la rama activa. Especialmente en países pobres, eso significa un seguimiento más cuidadoso y atento que los que recibe cualquier Juan de los Palotes. Pero armemos un ejemplo imaginario para demostrar por qué. Ojo, vamos a tirar números MUY imaginarios, un “wet dream” de curación mágica como no los tiene ni el presidente Trump ayudado por el doctor Hahn. Antes de recibir un plasma hiperinmune X, dice el doctor Pérez, el paciente H estaba de muerte… y ahora se está curando. Pero otro médico (el Dr. Sánchez) le contesta que su paciente Z estaba fregado, y el plasma no cambió su derrotero. Ambos son médicos respetados y honorables, amén de jefes de servicio en hospitales equivalentes, y no se tragan. Y ahondando su añeja enemistad, han hablado de casos individuales. Pero hace más de un siglo que eso se evita. Para superar el empate y en plan de mostrar que tiene razón, el Dr. Perez remueve cielo y tierra hasta suministrar 200 casos de curaciones con plasmas estandarizados. Pero su colega Sánchez, al que no te llevás puesto así como así, logra poner sobre la mesa 100 casos de falta de efectividad, y con los mismos plasmas. Pero Ud., Ministro de Salud, está obligado a no creerle a ninguno: es posible que ambos médicos hayan incurrido en “cherry picking”. En cristiano, es que hayan seleccionado sus casos para orientarlos a resultados favorables a las creencias y prejuicios de cada uno. No por ser malos doctores o mala gente, sino porque es humano elegir las experiencias que confirman nuestras creencias, y olvidar (o clasificar como “excepciones a la regla” las que no). Bueno, por algo los doctores Pérez y Sánchez no se tragan. Pero cuando ya no es egolatría sino plata de laboratorios la que agrava esa discordancia, el “cherry picking” puede ser incontrolable. Ud., que por algo es ministro, llama al orden. Los doctores Pérez y Sanchez acuerdan, bajo severo control suyo, poner 200 pacientes con Covid en estadíos clínicamente equivalentes en la rama activa de un estudio que firmarán ambos, y 100 más en la rama control. Y esto se hará en varios hospitales a la vez, incluidos varios donde ni Pérez ni Sánchez dirigen la orquesta. Es recién entonces cuando la información dura, real, fría, objetiva y desprejuiciada empieza a abrirse paso a borbotones. Supongamos (insistimos en que esto es un ejercicio imaginario) que se curan totalmente 150 pacientes en el grupo de 200 que recibió un plasma estandarizado, pero en el 2do grupo –el de control- se mueren 70 de 100. Sabemos que en la rama activa del experimento el plasma sirvió en el 75% de los casos. Pero ojo, en la rama de control, donde todos recibieron solución salina y los mejores cuidados terapéuticos comunes, hubo un 30% de curados “porque sí”, sin plasma, por otros motivos. ¿Qué hacemos con esos números? Lo obvio: restarlos. Se puede concluir, a espera de nuevos y mayores estudios, que la novedad médica hace diferencia en un 75 menos 30, es decir un 45% de casos. El grupo control sirvió para quitarle todo exceso de mérito a los resultados de la rama activa. 45% no es una cifra estrepitosa, brillante, me digo si soy el Ministro de Salud, pero ante esta enfermedad nueva, es lo que hay. Y resulta mejor que lo que mejor funcionó desde que empezó la pandemia: la dexametasona, cuya eficacia está en el 33%. Y es mejor que ese 35% que el Dr. Hahn inventó a pedido de su presidente y jefe, porque el 33% se obtuvo científicamente por derecha y no por “cherry-picking extremo”. Como ministro, empiezo a pisar sobre firme. Ya sé qué le voy a aconsejar a mi presidente en la reunión de gabinete: “Metámosle plata a esto de los plasmas, jefe”. Son palabras importantes, porque decidirán también que haya menos plata dedicada a otros recursos puntuados en “trials” prolijos que demostraron menor poder curativo. Pisotearán proyectos y carreras, pero salvarán vidas. ¿Se entiende por qué los estudios con grupo control son imprescindibles? No son un invento de burócratas que prefieren tener números prolijos a pacientes vivos. Son la diferencia entre la medicina científica y el “cada maestrito con su librito”, que derrocha recursos, libra decisiones médicas a los medios (que raramente opinan gratis). La desinformación mata. Bien, éste ha sido un ejemplo imaginario. Pero MedRxiv publicó lo siguiente, y es absolutamente real. Como es de costumbre, el portal advierte que se trata de un “pre-print”, es decir un artículo publicado de apuro –como suele hacerse desde que empezó la pandemia- y sin referato. En suma, falta la supervisión crítica de un comité de pares. El portal MedRxiv hace esto como política de emergencia, a disgusto de sus patrocinadores principales (el British Medical Journal, Cold Spring Harbour Lab y la universidad de Yale) y también de virólogos muy respetados como nuestro Fernando Polack (si no la vio antes, su opinión no tiene desperdicio y sigue aquí). Todos echan pestes de los artículos sin referato, pero los leen  con avidez, pensando probablemente cómo hacer un mejor experimento y publicarlo con supervisión, cuando vuelva a haberla. El estudio proveniente de la India que describimos a continuación lo firman más de un centenar de médicos de 39 hospitales públicos y privados. Es de doble rama y toma exclusivamente a 464 pacientes con enfermedad moderada, con una frecuencia respiratoria menor de 24 inhalaciones por minuto (no están jadeando) y una perfusion de oxígeno en sangre no menor del 93% a presión atmosférica normal. Es bajita, si estuvieran bien andarían en un 98 o 99%. Pero 93% no es letal. 235 recibieron 2 aplicaciones de plasma de convalescientes, y 229 solución salina, como placebo. El experimento duró desde el 22 de abril al 14 de julio, y resultó que en el primer grupo hubo 34 muertes y en el de control, 41, lo que supone porcentajes comparativos de letalidad del 13,6% contra 14,6%. En suma, “ni fu ni fa”: los plasmas en este estudio indio no parecen haber salvado o agravado el estado de nadie. ¿Esto permite sacar conclusiones orientativas? Pocas y acotadas. Primero, el estudio, aunque prolijo, involucra a pocos pacientes. Segundo, mostraría que los plasmas son inefectivos para los enfermos moderados, con una función respiratoria todavía independiente: cuando ingresaron al “trial”, todavía no necesitaban respirador. Si los plasmas pueden ser efectivos en una fase más inicial de la infección, o por el contrario en una más grave, sobre esto el estudio no permite ni pretende sacar conclusiones. La que probablemente pensó el Dr. Harsh Vardan, ministro de salud en la India al leer este “trial”, es que habría que darle más fondos a quienes lo hicieron (y así recompensar su prolijidad). Y que los usen para un segundo estudio mayor, y de paso mostrarle al presidente Trump, que le enseña salud pública al planeta, “cómo se baila el gotán”, como dicen en mi barrio de Nueva Delhi. Pero si los recursos de Vardan son escasos, con los números anteriores el hombre carece de alicientes para financiar una fase III con –digamos- al menos 2000 pacientes y todos los chiches: estadificación completa y detallada en cada rama, un lujo de estudio que abarque uno por uno todos los niveles de compromiso clínico, desde la infección casi asintomática inicial a los pacientes comatosos y en respirador. Sí, es carísimo. Harsh Vardan, ministro de salud de la India: 100 mil casos de Covid-19 y pocos recursos para malgastar. Con estos números y como ministro, si no me da el cuero para tanto tal vez me sume a un “trial” multinacional. Y quizás no lo encuentre: los plasmas estandarizados se fabrican en laboratorios estatales sin fines de lucro ni caja propia como para bancar grandes estudios. ¿Y la industria privada? Casi no hay fabricantes privados de plasmas, y los que hay son de escala nacional, como Inmunovac. “Big Pharma” por ahora no pinta en este torneo. ¿Cuál es el punto débil, metodológicamente hablando, de este estudio, amén de su tamaño reducido? Es posible –no hay información al respecto- que los plasmas no estén estandarizados. El estudio duró poco, la enfermedad no espera en su evolución, mala o buena, y la logística de refinar un producto homogéneo y distribuirlo en todo el país es difícil: la India es enorme, tiene un 30% más de superficie que la Argentina. Ver artículo aquí. Llevando las cosas al absurdo con los estudios observacionales, ésa es la tragedia de la Mayo Clinic. Tiene las historias clínicas de 70.000 pacientes y ninguna conclusión metodológicamente valedera, hasta que un obsecuente tortura los números para hacerles confesar lo que pidió su patrón. En contraste, la India, con 464 casos bien comparados, ahora tiene letra propia como para no seguir por la vía de los plasmas, al menos hasta que algún estudio propio o foráneo mayor y de más capacidad de resolución recomiende lo contrario. Así, pobre o rica, funciona la medicina científica. Como chirrió un editorial del New England Journal of Medicine (NEJM), una de las 4 revistas de medicina clínica más importantes del mundo: “El plasma de convalescientes podría ayudar a la gente con Covid-19. Pero si lo hace, no sabemos en qué medida, o cuáles son los pacientes que puede beneficiarse más, o cómo seleccionar a los mejores donantes.             “Debido a la falta de ensayos controlados, en este momento en los EEUU tenemos 70.000 anécdotas –es la cantidad de personas que recibieron plasmas en el país- atadas entre sí únicamente por informes individuales y por estudios observacionales separados.             “Para tener evidencias verdaderas, tendremos que esperar los resultados de estudios randomizados y controlados.             “Que son los que están en curso en otros países”. La buena noticia, compatriotas argentinos, es que –no es frecuente- NEJM está hablando bien de nosotros.

Dr. Pedro Politi, oncólogo y farmacólogo

Daniel E. Arias, periodista científico

 Referencias:

• www.nytimes.com/2020/09/12/us/politics/trump-coronavirus-treatment-vaccine.html?action=click&module=RelatedLinks&pgtype=Article
• www.nytimes.com/2020/08/24/health/fda-blood-plasma.html