AgendARProducción Argentina

Hace hoy una semana -en una nota del diario Perfil– la asesora presidencial Cecilia Nicolini, destacó que «es posible» que para 2022 haya una vacuna contra el coronavirus «diseñada, desarrollada y producida en la Argentina». La funcionaria afirmó que, además de comprar y producir vacunas contra el Covid-19, se debe apostar al desarrollo científico nacional. «Se enfrenta a la pandemia desarrollando también nuestras propias vacunas candidatas con el CONICET e investigadores de la UNSAM«, sostuvo. En declaraciones radiales, Nicolini reconoció que «eso va a llevar un tiempo más», aunque aclaró que «de cara al año que viene es posible que contemos con una vacuna diseñada, desarrollada y producida en la Argentina». Para poner esto en contexto, en estos días el país más vacunado del mundo contra el covid -y con más población que la Argentina- es Gran Bretaña, con un 60% de la población de todas las edades inmunizada con al menos una dosis de su propia fórmula, la vacuna AstraZeneca. Subrayamos, su propia fórmula. Esto hizo que las muertes bajaran de 1.200 por día a fines de enero a 10 por día ahora, a comienzos de junio. Lo que subrayamos de las afirmaciones de Mgtr. Nicolini -con las que coincidimos- de son los «también» y el «es posible». Aunque en la Argentina hoy hay 5 vacunas vacunas en desarrollo, la más avanzada en estudios preclínicos, con modelos animales, es la diseñada por el equipo interdisciplinario liderado por la Dra. Juliana Cassataro, de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) y el CONICET. Y hace tiempo que debería haber ingresado a estudios de fase, con humanos, pero no lo hizo. AgendAR pone la lupa sobre este asunto. Viva la sencillez, uno La fórmula de esta vacuna es no codificante. No transporta información génica, ni libre en forma de ARN, como Moderna o Pfizer, ni transcripta en ADN encapsulado dentro de «vectores» adenovirales, como la de AstraZeneca o la Sputnik-V. Por el contrario, la fórmula de la UNSAM es una plataforma deliberadamente convencional, hecha de fragmentos proteicos virales en suspensión acuosa. A esas fracciones de proteína de la superficie del virus a neutralizar se les añade un coadyuvante que potencia su capacidad antigénica, la de causar una reacción profunda del sistema inmune humano. El equipo de la UNSAM eligió este enfoque nada revolucionario justamente porque:

• la materia prima es local,
• carece de complicaciones clínicas,
• carece de complicaciones industriales,
• carece de complicaciones de patentamiento (es propiedad del Estado nacional),
• carece de complicaciones logísticas.

Lo de la materia prima local viene por esto: con la mítica Biosidus dirigida por Marcelo Argüelles como primera empresa en atreverse, Argentina fabrica proteínas y hormonas de los sistemas endócrino e inmune por ingeniería genética desde los ’80, y con fórmulas y patentes propias. Como se trata de moléculas extraídas de levaduras o células mamiferianas genéticamente modificadas, se los llama «medicamentos biológicos». Esto, por oposición a los viejos farmoquímicos de síntesis. Somos fabricantes (y exportadores) de proteínas recombinantes desde hace 4 décadas. La vacuna de la UNSAM/CONICET está hecha de eso. No viene de otro continente. Lo de las complicaciones clínicas es inherente al tipo de vacuna: las anti-Hep-B y anti-HPV, que dieron vuelta el panorama clínico contra dos virus asesinos (hepatitis B y el del papiloma humano) son sumamente seguras. Lo han probado desde los ’80 y ’90, y están hechas de fracciones de antígenos, es decir proteínas, no con virus enteros, inactivados o recombinados. Lo de las pocas complicaciones industriales es porque con casi medio siglo de fabricación de fármacos biológicos, los costos de hacerlos aquí son bajos, y la calidad, muy alta. Esto se debe a que el componente económico principal en este tipo de farmacia no es el equipamiento, aunque sea en general sea carísimo e importado, sino los recursos humanos en biología molecular. Aquí esos recursos son de producción local, gracias a la universidad pública. En este campo, la Argentina tiene 3 premios Nobel que dejaron escuela, y una pléyade de investigadores puros y biotecnólogos famosos, trabajando en laboratorios de renombre mundial. El Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la UNSAM es uno de ellos. Un asunto más sobre complicaciones industriales: las vacunas a proteínas recombinantes son mucho más fáciles de fabricar a escala masiva que las que usan virus enteros SARS CoV-2 inactivados, como las chinas Sinopharm, licenciada y usada aquí, y Sinovac (menos efectiva y usada en otros países sudamericanos). Los chinos las venden carísimas, en parte porque pueden (los países compradores están desesperados), pero también porque nunca tienen suficientes. Y población propia a inmunizar, no les falta. Lo de las complicaciones de patentamiento no necesita explicación. Si pertenece al estado nacional, una vacuna se puede producir sin pagar royalties, y si resulta buena y barata, exportar sin cláusulas restrictivas. Lo de las pocas complicaciones logísticas viene por esto: conservar información genética, ya esté codificada en ARN libre (casos de las vacunas Moderna y Pfizer) o en ADN encapsulado (AstraZeneca, Sputnik-V, Johnson & Johnson), requiere cadenas de frío perfectas. Eso y el costo son los puntos más flojos de las vacunas codificantes. En cambio las fórmulas de fracciones proteicas en suspensión soportan mejor las condiciones de distribución de los países en desarrollo: malos caminos, distancias largas, cortes de luz, y situaciones sociales en las que la vacuna debe viajar al vacunado, y no viceversa. Detalle en contra: las fórmulas como a fracciones proteicas requieren de desarrollos más largos que las codificantes con vectores virales. Además de necesitar más «cocina»,  probablemente en la práctica requieran dosis de refuerzo. Pero eso también vale para el resto de las vacunas licenciadas a fecha de hoy, salvo -por ahora- la de Johnson & Johnson, que funciona con una sola dosis. Tal vez sea éste también el caso de la potente fórmula que viene desarrollando el equipo del Dr. Osvaldo Podhajcer en el Instituto Leloir. En suma, el equipo de la UNSAM/CONICET optó por una vacuna deliberadamente simple para poder atravesar rápido los laberintos de licenciamiento de la ANMAT, la agencia regulatoria de medicamentos, y luego bajar los costos de fabricación y de logística y garantizar una provisión abundante, aquí y en otros países. Pero algo la está parando. Este desarrollo argentino, tan carente de complicaciones clínicas, industriales, de patentamiento y logística, es también carente de algo fundamental: lobby. Fuera del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, y las observaciones de la Mgtr. Nicolini, parece no interesar a nadie. Viva la sencillez, dos La vacuna de la UNSAM/CONICET usa fracciones de una única proteína viral, pero justamente la más importante: la Spike, ésa que le da a los coronavirus el aspecto de corona de clavos del que deriva su nombre. Las fracciones de antígeno Spike elegidas por el equipo de Cassataro se han mantenido invariables a lo largo de la breve pero intensa evolución del virus SARS CoV2 desde que empezó la pandemia, y que acumuló decenas de cambios químicos en esta misma proteína. Eso parece haberle quitado tal vez 20 puntos de efectividad a la Johnson y Johnson: hizo su fase III en el último trimestre de 2020 y se las tuvo que ver con una población viral munidal más brava, más diversificada, más contagiosa y ya algo resistente a las primeras vacunas. La idea es que el nivel de protección de un desarrollo argentino contra enfermedad grave y muerte sea el mismo contra un virus original Wuhan, de fines de 2019, o contra las cepas «de segunda ola» aparecidas a lo largo de 2020 y 2021 en Inglaterra, Sudáfrica, Brasil, la India y Perú, y que se han vuelto -por desgracia- más prevalentes, y que están reventando por sobredemanda las terapias intensivas, la salud de los terapistas, y la disponibilidad de oxígeno. Es posible que las vacunas codificantes logren una respuesta inmune más fuerte, pero son más difíciles de licenciar y fabricar masivamente. Casi todas las codificantes usan adenovirus como vectores, y la lógica dice que es más barato fabricar polipéptidos (fracciones de proteínas) que virus enteros recombinantes. Y eso por lo mismo que cuesta menos plata fabricar ladrillos que casas o edificios. En la opinión de AgendAR, esta vacuna, desarrollada para enfrentar las cepas regionales hoy debería estar cursando una fase II, en forma de fases I y II fusionadas. Es lo que se hizo con la mayor parte de las vacunas anti Covid ya licenciadas en el mundo. Y para eso se necesita del Ministerio de Salud y de una decisión presidencial. La fase verdaderamente cara, la III, teóricamente involucraría al menos 30.000 participantes voluntarios divididos en dos ramas: una que reciba la vacuna y otra que reciba solución salina, es decir un «placebo», y comparar la velocidad de contagio en cada grupo. Si el diferencial supera el 51% la vacuna es efectiva. Son los números promedio de las poco cuestionadas vacunas antigripales estacionales. A la hora de las importaciones y ciñéndose a lo técnico, el Ministerio de Salud eligió bien: todas las fórmulas que adquirió superan el 70, 80 e incluso el 90% de efectividad contra covid grave y muerte por covid. Hemos dicho (y lo repetimos) que el papel de la vacunóloga Carla Vizzotti, que se jugó el puesto y el prestigio al elegir la Sputnik-V, fue brillante. Hoy, mal que le pese a los menguados que la llamaban «floja de papeles» o «veneno», sin duda es la mejor vacuna de las disponibles en Argentina. O no tan disponibles. Y es que como ha sucedido con TODOS los fabricantes de vacunas codificantes, el Instituto Gamaleya de Moscú tuvo/tiene dificultades técnicas para hacer rampas de escala: no es lo mismo fabricar centenares de miles de dosis que miles de millones, y máxime con una fórmula que usa como vectores dos virus distintos del resfrío: el Ad5 y el Ad26. El segundo componente, el Ad26, parece especialmente difícil de fermentar y manipular. Pero si esta vacuna da una protección tan alta (91,6%) es justamente porque la 2da dosis, al usar un vector distinto, no enfrenta resistencias inmunes generadas por la 1ra dosis. ¿Se entiende por qué la UNSAM/CONICET optó bien a conciencia por una fórmula mucho más simple? La tecnología más adecuada no es necesariamente la más compleja y cara. Aún con estas consideraciones, una fase III multicéntrica con 30.000 voluntarios cuesta no menos de U$ 120 millones. Sería muy lógica la duda del gobierno nacional antes de meterse en semejante gasto. El problema es que el gobierno nacional no está rascándose la cabeza ante esta cifra, sino que hasta esta mención de Cecilia Nicolini, no parecía saber siquiera de la existencia de esta vacuna. Pero la realidad virológica y la realidad financiera, tan distintas, nos podrían hacer descuentos importantes. Con la atroz circulación viral que sufre hoy la Argentina, una fase III se inicia y termina en 2 o 3 meses, en lugar de durar 6 o 7. Y eso porque la «rama placebo» se contagia tan rápido que el contraste con la rama vacunada, si lo hay, se manifiesta enseguida y en números duros. Y eso ya bajaría muchos costos. En la misma línea de pensamiento: una fase III a fines de 2021 en Argentina encontrará una población bastante mejor vacunada que la actual, al menos por encima de los 40 años de edad y al menos con una dosis. No parece que vayamos a poder compararnos con el Reino Unido HOY, pero para fines de este año habrá estudios fiables sobre cuál es la cantidad y tipo de anticuerpos necesarios para proteger a la población. También por eso será posible comparar a ciencia cierta la respuesta inmune de la vacuna de la UNSAM/CONICET contra la de otras vacunas en uso en Argentina. Esto permitiría hacer una fase III no sólo más corta sino menos numerosa, lo que a su vez podría reducir mucho los costos. Y aquí es donde la sencillez tecnológica se pone fuertemente a favor de la Argentina. Salvo la fórmula de Sinopharm, que es a virus SARS CoV2 entero pero inactivado, todas las vacunas en despliegue hoy en Argentina usan al menos un vector adenoviral del resfrío (son 2 en el solitario caso de la Sputnik V). Pero casi todos los fabricantes usan los mismos vectores. Y estos generan resistencia inmune intraespecífica, contra su propia especie. A la hora de las dosis de refuerzo, ya sea con igual fórmula o con otra, esto le debería quitar efectividad a cualquier vacuna que expone al vacunado a una 2da o 3ra dosis del mismo vector. El sistema inmune le dará batalla. El absurdo es que algunas vacunas adenovirales te vacunan, paradójicamente, contra otras vacunas adenovirales vectorizadas con el mismo adenovirus. Y estos son un catálogo estrecho: la industria usó las mismas especies vectoriales que ya manejaba «de taquito». Los viene ensayando desde hace una década en vacunas contra otras enfermedades, como el Ebola o el dengue. Y el resultado podría ser como agarrar a tiros al cartero (cuando llama dos veces): la carta, escrita en ADN, no llega a destino. En este escenario, una vacuna que es únicamente fragmentos de proteína pura resulta lo justo para reforzar inmunidad, especialmente en una población ya vacunada y cuyos niveles de protección pueden ir decayendo. Si el argentino/a a vacunar traía una o dos dosis de Sputnik-V o de AstraZeneca en el historial y en el músculo deltoides, no habrá reacción cruzada de vacunas contra vacuna. Su sistema inmune no atacará la vacuna de la UNSAM/CONICET. Y hablando de plata… Y aquí es donde talla la realidad financiera. Con 194 estados nación emitiendo moneda no respaldada y a lo bruto para navegar la pandemia, los ahorristas de todo el mundo quieren protegerse de la inflación apostando a activos tangibles o al menos, resistentes: ladrillos, tierras, energía o tecnologías muy promisorias. En este escenario, con que la vacuna UNSAM/CONICET llegue a fase I, a esta universidad, al CONICET y a la farmacológica local que se echó esta aventura a espaldas (Pablo Cassará), los empezarán a tentar con propuestas «hot». Y dado que este producto es exportable, y que su dueño (el estado argentino) parece el único en no haberse dado cuenta, no es imposible que algunas de las ofertas vengan de afuera. Queda dicho entonces que los obstáculos burocráticos y económicos que viene sufriendo el avance de la vacuna UNSAM/CONICET, demasiado sistemáticos como para explicarse por simple distracción, paradójicamente tal vez terminen jugando a su favor. Y justamente porque el elenco de Cassataro tuvo 6 meses «en boxes» y sin poder salir a pista, pero usó ese tiempo para elegir con astucia cuáles debían ser las fracciones antigénicas a emplear, y cuáles no. Eso va a volver a la vacuna UNSAM/CONICET una fórmula de 2da generación. Si Cecilia Nicolini dice que la vacuna empieza a testearse en humanos en diciembre de 2021, lo hará con la cancha ya muy inclinada en contra debido a invasión de las cepas nuevas y dominantes. Son todas visiblemente peores que las que enfrentaron Moderna, Pfizer, AstraZeneca y las vacunas licenciadas promediando 2020, excepción hecha de la Johnson & Johnson. Pero justamente por ello cuando esta fórmula argentina llegue a fase III, los números de efectividad contra covid severo y muerte que salgan de ese estudio, aunque sean menos «sexy» que los de las firmas yanquis, serán mucho más indiscutibles. No hace falta que esta fórmula argenta tenga igual eficacia que las enrevesadas fórmulas codificantes: con unos puntos menos pero una fabricación masiva menos endiablada, no sólo les hace competencia, sino que las aprovecha como «vacuna de refuerzo» o -por el contrario- como «vacuna porque es la que hay». Este último ha sido el caso de la china Sinovac, que pese a su baja eficacia (51%) se ha vendido a lo pavote en Sudamérica, y con Chile y Uruguay pagándola por buena. El mercado posible de la UNSAM/CONICET en 2022 será doble: por una parte, vacunados con fórmulas codificantes que necesitan revalidar su inmunidad. Por otro lado, esa inmensa cantidad de humanos a la espera del primer pinchazo salvador, y que hoy se están enfermando y muriendo en tal cantidad que, para evitar escándalos, casi ningún gobierno –Argentina es una excepción– quiere contarlos. El mercado de los vacunados es seguro: lo forman países que han podido comprar vacunas, y cuyas autoridades sabrán que es imposible que la vacuna UNSAM/CONICET genere reacción cruzada con ningún adenovirus, ya que carece de ellos. El mercado de los no vacunados es infernalmente mayor, aunque pague menos, porque lo forman los países pobres de solemnidad. Pero como exportación tecnológica, aún si les vendemos la vacuna al costo, ésta le generará prestigio a la Argentina. Porque (como descubrimos aquí pagando con la muerte de decenas de miles de compatriotas), no hay peor vacuna que la que no llega a tiempo. En suma, si atraviesa bien la fase I -que mide más toxicidad que efectividad- la plataforma de la UNSAM pintaría como posible buena vacuna de 2da generación. Y eso por lo mismo que los antibióticos posteriores a la penicilina se desarrollaron a comienzos de los años ’50 para enfrentar bacterias que ya entonces empezaban a volverse genéticamente resistentes a la penicilina. Eran la apuesta siguiente e inevitable. No hacía falta que fueran químicamente más complejos que la penicilina: alcanzaba con que fueran más o menos eficaces, pero distintos. La plataforma de la UNSAM/CONICET está diseñada para abrirse paso por puro mérito a través de agencias de licenciamiento de países en desarrollo. Normalmente, viven aterrorizadas de tener que autorizar medicamentos aún no aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) o la EMA (European Medicaments Agency). Con desarrollos propios, sólo se apuran por orden presidencial. Esta propuesta fue seleccionada y apoyada por la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+i) en el marco de la Unidad Coronavirus que integra junto con el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación de la Nación y el CONICET. Falta que la descubra el resto del gobierno.

Daniel E. Arias